Azyter 15 mg/g øjendråber

Farmakoterapeutisk gruppe: antibiotika, ATC-kode: S01AA26

Virkningsmåde

Azithromycin er et andengenerationsmakrolidantibiotikum, der tilhører azalidgruppen.

Det hæmmer syntesen af bakterielle proteiner ved at binde sig til den 50S ribosomale underenhed og forhindre peptidtranslokation.

Mekanisme for resistens

Generelt er det blevet rapporteret, at forskellige bakteriearters resistens over for makrolider forekommer ved tre mekanismer, der er forbundet med ændring af målstedet, antibiotisk modifikation eller ændret antibiotikatransport (efflux). Der er beskrevet forskellige effluxpumpesystemer i bakterier. Et vigtigt effluksystem i streptokokker er forbundet med mef-generne og resulterer i en makrolid-begrænset resistens (M-fænotype). Målmodificering kontrolleres af erm-kodede methylaser (MLSB-fænotype) og resulterer i krydsresistens over for flere klasser af antibiotika (se nedenfor).

Der findes fuldstændig krydsresistens mellem erythromycin, azithromycin, andre makrolider og lincosamider og streptogramin B for Streptococcus pneumoniae, betahæmolytiske streptokokker af gruppe A, Enterococcus spp. og Staphylococcus aureus, herunder methicillinresistente S. aureus (MRSA).

Konstitutive mutanter i induktivt resistente stammer med erm(A) eller erm(C) kan selekteres in vitro ved lave frekvenser ~10-7 cfu i nærvær af azithromycin.

Breakpoints

Listen over mikroorganismer, der præsenteres nedenfor, er målrettet mod indikationerne (se afsnit 4.1.).

Bemærk, at de breakpoints og det in-vitro aktivitetsspektrum, der præsenteres nedenfor, er dem, der gælder for systemisk brug. Disse brudpunkter gælder muligvis ikke for topisk okulær anvendelse af lægemidlet på grund af de lokale koncentrationer, der opnås, og de lokale fysisk-kemiske forhold, der kan påvirke midlets samlede aktivitet på applikationsstedet.

I henhold til EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) er følgende brudpunkter blevet defineret for azithromycin:

– Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l og R > 4 mg/l

– Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l og R > 0,5 mg/l

– Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l og R > 0,5 mg/l

– Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l og R > 2,0 mg/l

– Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l og R > 0,5 mg/l

– Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0,25 mg/l og R > 0,5 mg/l

*spp omfatter alle arter af slægten

For andre arter tillader EUCAST, at erythromycin kan anvendes til at bestemme de anførte bakteriers modtagelighed over for azithromycin.

Prævalensen af erhvervet resistens kan variere geografisk og med tiden for udvalgte arter, og lokale oplysninger om resistens er ønskelige, især ved behandling af alvorlige infektioner. Om nødvendigt bør der indhentes ekspertrådgivning, når den lokale prævalens er af en sådan art, at der kan sættes spørgsmålstegn ved midlets anvendelighed ved i det mindste nogle typer infektioner.

Tabel: Antibakterielt spektrum af azithromycin for bakteriearter, der er relevante for indikationerne

* Klinisk effektivitet er påvist ved følsomme isolerede organismer for godkendte indikationer.

$ Naturlig intermediær modtagelighed.

1 Konjunktivitis forårsaget af Neisseria gonorrhoeae kræver en systemisk behandling (se afsnit 4.4).

Informationer fra kliniske forsøg

– Trachomatøs konjunktivitis forårsaget af Chlamydia trachomatis.

Azyter blev evalueret i en to måneders, randomiseret, dobbeltmasket undersøgelse, der sammenlignede Azyter med en enkelt oral dosis azithromycin til behandling af trachom hos 670 børn (1-10 år). Den primære effektvariabel var den kliniske helbredelse på dag 60, dvs. en grad TF0 (forenklet WHO-klassifikationsskala). På dag 60 var den kliniske helbredelsesrate for Azyter instilleret to gange dagligt i 3 dage (96,3 %) ikke ringere end for oral azithromycin (96,6 %).

Den kliniske effektivitet af Azyter (instilleret to gange dagligt i 3 dage) til massekurativ og profylaktisk behandling af trachom i en hel befolkning (fra fødslen) i et distrikt i det nordlige Cameroun (112 000 personer) blev vurderet i en multicenter, åben, single-arm, fase IV-undersøgelse. Der blev gennemført tre årlige behandlingsperioder. Det primære effektmål var prævalensen af aktivt trachom, dvs. trachomatøs inflammation-follikulær eller trachomatøs inflammation-intensiv (TF+TI0 eller TF+TI+). Til analyse blev der hvert år foretaget en klinisk vurdering af trachom i en stikprøve på 2400 børn i alderen ≥1 og < 10 år, der blev udvalgt ved hjælp af en tilfældig klyngeprøveudtagning. Prævalensen af aktivt trakoma (TF+TI0 eller TF+TI+) var 31,1 % ved år 0 (før Azyter-instillationer) og faldt til 6,3 % ved år 1, 3,1 % ved år 2 og 3,1 % ved år 3.

I hele populationen var der ingen alvorlige bivirkninger i forbindelse med studielægemidlet.

– Purulent bakteriel konjunktivitis.

Azyter blev evalueret i et randomiseret, investigator-maskeret studie, hvor man sammenlignede Azyter, instilleret to gange dagligt i 3 dage, med tobramycin 0.3 % øjendråber, instilleret hver anden time i 2 dage og derefter fire gange dagligt i 5 dage, til behandling af purulent bakteriel konjunktivitis hos 1043 patienter (ITT-sæt), herunder 109 børn op til 11 år, hvoraf 5 var nyfødte spædbørn (0 til 27 dage) og 38 spædbørn og småbørn (28 dage til 23 måneder). I Per Protocol-sættet (n=471) var der ingen nyfødte børn og kun 16 spædbørn og småbørn. Den kliniske undersøgelse blev gennemført i forskellige områder i Europa, Nordafrika og Indien. Den primære effektvariabel var den kliniske helbredelse på dag 9 i PP-sættet, defineret som en score på 0 for både den bulbære konjunktivale injektion og det purulente udflåd. På dag 9 var den kliniske helbredelsesrate for Azyter (87,8 %) ikke ringere end tobramycin (89,4 %).

Mikrobiologisk opløsningsrate for Azyter var sammenlignelig med tobramycin.

Pædiatrisk population

Effektiviteten og sikkerheden af Azyter hos pædiatriske patienter ≤ 18 år blev påvist i et randomiseret, investigator-maskeret studie sammenlignet med tobramycin hos 282 analyserede patienter diagnosticeret med purulent bakteriel konjunktivitis (herunder 148 patienter i undergruppen 0 dag – < 24 måneder). Patienterne fik enten Azyter, instilleret to gange dagligt i 3 dage, eller tobramycin 0,3 % øjendråber, instilleret hver anden time i 2 dage og derefter fire gange dagligt i 5 dage. Det primære effektmål var den kliniske helbredelse i det værste øje på D3 for patienter med D0 positive bakteriekulturer. Det blev påvist, at den kliniske helbredelse i det værste øje på D3 var signifikant bedre for Azyter (47 %) end for tobramycin (28 %). Ved D7 var 89 % af de patienter, der blev behandlet med Azyter, helbredt mod 78 % med tobramycin. Der blev ikke fundet nogen statistisk forskel mellem behandlingsgrupperne med hensyn til bakteriologisk opløsning ved D7.

Azyter (instilleret to gange dagligt i 3 dage) blev godt tolereret i alle aldersgrupper i denne store undersøgelse i en pædiatrisk population. De hændelser, der blev observeret hos pædiatriske forsøgspersoner, var en delmængde af dem, der tidligere var observeret hos voksne; der blev ikke identificeret nye bivirkninger hos pædiatriske forsøgspersoner. Desuden var der ingen aldersrelaterede mønstre af klinisk bekymring. Den korte varighed af behandlingen med Azithromycin 1,5 %, det lave antal nødvendige instillationer og den lethed, hvormed dråberne kan instilles hos børn, blev værdsat af både børn og forældre.