Anatomi og fysiologi II

Læringsmål

I slutningen af dette afsnit vil du være i stand til at:

• Beskriv erytrocytternes anatomi
• Diskutere de forskellige trin i en erytrocyts livscyklus
• Forklare sammensætningen og funktionen af hæmoglobin

Figur 1. Oversigt over dannede elementer i blodet

Erytrocytter er bikonkave skiver; det vil sige, at de er fyldige i deres periferi og meget tynde i midten (figur 2). Da de mangler de fleste organeller, er der mere indvendig plads til tilstedeværelsen af hæmoglobinmolekylerne, der, som du vil se om lidt, transporterer gasser. Den bikonkave form giver også et større overfladeareal, hvorigennem gasudveksling kan finde sted i forhold til dens volumen; en kugle med en tilsvarende diameter ville have et lavere overfladeareal/volumen-forhold. I kapillærerne kan den ilt, som erythrocytterne transporterer, diffundere ind i plasmaet og derefter gennem kapillærvæggene for at nå frem til cellerne, mens noget af den kuldioxid, som cellerne producerer som affaldsprodukt, diffunderer ind i kapillærerne for at blive opsamlet af erythrocytterne. Kapillarbedene er ekstremt smalle, hvilket bremser erythrocytternes passage og giver en udvidet mulighed for gasudveksling. Rummet i kapillærerne kan imidlertid være så lille, at erytrocytterne på trods af deres egen lille størrelse kan være nødt til at folde sig ind i sig selv, hvis de skal kunne komme igennem. Heldigvis er deres strukturelle proteiner som f.eks. spectrin fleksible, hvilket gør det muligt for dem at bøje sig over sig selv i overraskende grad, hvorefter de springer tilbage igen, når de kommer ind i et bredere kar. I bredere kar kan erytrocytterne stakke sig op som en rulle mønter og danne en rouleaux, fra det franske ord for “rulle”.”

Hemoglobin

Hemoglobin er et stort molekyle, der består af proteiner og jern. Det består af fire foldede kæder af et protein kaldet globin, der betegnes alfa 1 og 2 samt beta 1 og 2 (figur 3a). Hvert af disse globinmolekyler er bundet til et rødt pigmentmolekyle kaldet hæm, som indeholder en jernion (Fe2+) (figur 3b).

Hver jernion i hæm kan binde sig til ét iltmolekyle; derfor kan hvert hæmoglobinmolekyle transportere fire iltmolekyler. En enkelt erytrocyt kan indeholde ca. 300 millioner hæmoglobinmolekyler og kan derfor binde til og transportere op til 1,2 milliarder iltmolekyler (se figur 3b).

I lungerne opsamler hæmoglobin ilt, som binder sig til jernionerne og danner oxyhæmoglobin. Det lyse røde, iltholdige hæmoglobin bevæger sig til kroppens væv, hvor det frigiver nogle af iltmolekylerne og bliver til mørkerødt deoxyhæmoglobin, der undertiden kaldes reduceret hæmoglobin. Iltfrigivelsen afhænger af behovet for ilt i de omkringliggende væv, så hæmoglobin efterlader sjældent eller aldrig al sin ilt. I kapillærerne kommer kuldioxid ind i blodbanen. Omkring 76 procent opløses i plasmaet, hvoraf noget af det forbliver som opløst CO2, og resten danner bikarbonat-ion. Omkring 23-24 procent af det binder sig til aminosyrerne i hæmoglobin og danner et molekyle, der er kendt som carbaminohæmoglobin. Fra kapillærerne transporterer hæmoglobinet kuldioxid tilbage til lungerne, hvor det frigiver det til udveksling af ilt.

Forandringer i niveauerne af RBC’er kan have betydelige virkninger på kroppens evne til effektivt at levere ilt til vævene. Ineffektiv hæmatopoiese resulterer i et utilstrækkeligt antal RBC’er og resulterer i en af flere former for anæmi. En overproduktion af RBC’er giver en tilstand, der kaldes polycytæmi. Den primære ulempe ved polycytæmi er ikke en manglende direkte levering af tilstrækkelig ilt til vævene, men snarere den øgede viskositet i blodet, som gør det vanskeligere for hjertet at cirkulere blodet.

Hos patienter med utilstrækkeligt hæmoglobin får vævene muligvis ikke tilstrækkelig ilt, hvilket resulterer i en anden form for anæmi. Ved bestemmelse af vævenes iltning er den værdi, der har størst interesse i sundhedsvæsenet, den procentvise mætning; dvs. den procentdel af hæmoglobinpladserne, der er optaget af ilt i patientens blod. I klinisk sammenhæng kaldes denne værdi almindeligvis blot for “procent sat.”

Procentvis saturation overvåges normalt ved hjælp af et apparat kaldet pulsoximeter, som anbringes på en tynd del af kroppen, typisk på spidsen af patientens finger. Apparatet fungerer ved at sende to forskellige bølgelængder af lys (en rød og en infrarød) gennem fingeren og måle lyset med en fotodetektor, når det kommer ud. Hæmoglobin absorberer lyset forskelligt afhængigt af dets mætning med ilt. Maskinen kalibrerer den lysmængde, som fotodetektoren modtager, i forhold til den mængde lys, der absorberes af det delvist iltede hæmoglobin, og viser dataene som procentvis mætning. Normale pulsoximeteraflæsninger ligger mellem 95-100 %. Lavere procenter afspejler hypoxæmi, dvs. lavt iltindhold i blodet. Udtrykket hypoxi er mere generisk og henviser blot til et lavt iltniveau. Iltniveauet overvåges også direkte ud fra den frie ilt i plasmaet, typisk efter en arteriel stikprøve. Når denne metode anvendes, udtrykkes den tilstedeværende iltmængde i form af iltpartialtryk eller blot pO2 og registreres typisk i enheder af millimeter kviksølv, mm Hg.

Nyrerne filtrerer ca. 180 liter (~380 pints) blod i en gennemsnitlig voksen hver dag, eller ca. 20 % af det samlede hvilevolumen, og tjener således som ideelle steder for receptorer, der bestemmer iltmætningen. Som reaktion på hypoxæmi vil der komme mindre ilt ud af de kar, der forsyner nyrerne, hvilket resulterer i hypoxi (lav ilt iltkoncentration) i vævsvæsken i nyrerne, hvor iltkoncentrationen faktisk overvåges. Interstitielle fibroblaster i nyren udskiller EPO og øger derved erytrocytproduktionen og genopretter iltniveauet. I et klassisk negativt feedback-kredsløb falder EPO-sekretionen, når iltmætningen stiger, og omvendt, hvorved homøostasen opretholdes. Befolkninger, der bor i store højder, med iboende lavere iltniveauer i atmosfæren, opretholder naturligt en højere hæmatokrit end folk, der bor på havniveau. Derfor kan personer, der rejser til højtliggende områder, opleve symptomer på hypoxæmi som f.eks. træthed, hovedpine og åndenød i nogle få dage efter deres ankomst. Som reaktion på hypoxæmien udskiller nyrerne EPO for at øge produktionen af erytrocytter, indtil der igen er opnået homøostase. For at undgå symptomerne på hypoxæmi eller højdesyge hviler bjergbestigere typisk i flere dage til en uge eller mere i en række lejre i stigende højder, så EPO-niveauet og dermed antallet af erytrocytter kan stige. Når de bestiger de højeste bjergtoppe, såsom Mount Everest og K2 i Himalaya, er mange bjergbestigere afhængige af ilt på flaske, når de nærmer sig toppen.

Livscyklus for erytrocytter

Produktionen af erytrocytter i marven sker med den svimlende hastighed af mere end 2 millioner celler i sekundet. For at denne produktion kan finde sted, skal en række råstoffer være til stede i tilstrækkelige mængder. Disse omfatter de samme næringsstoffer, som er afgørende for produktionen og vedligeholdelsen af enhver celle, såsom glukose, lipider og aminosyrer. Men produktionen af erytrocytter kræver også flere sporstoffer:

• Iron. Vi har sagt, at hver hæmegruppe i et hæmoglobinmolekyle indeholder en ion af spormineralet jern. I gennemsnit bliver mindre end 20 procent af det jern, vi indtager, optaget. Hæmjern fra animalske fødevarer som kød, fjerkræ og fisk absorberes mere effektivt end ikke-hemjern fra vegetabilske fødevarer. Ved absorptionen bliver jern en del af kroppens samlede jernpulje. Knoglemarven, leveren og milten kan lagre jern i proteinforbindelserne ferritin og hæmosiderin. Ferroportin transporterer jernet gennem tarmcellernes plasmamembraner og fra opbevaringsstederne til vævsvæsken, hvor det kommer ind i blodet. Når EPO stimulerer produktionen af erytrocytter, frigøres jern fra lageret, bindes til transferrin og transporteres til den røde marv, hvor det binder sig til erytrocytprækursorer.
• Kobber. Et spormineral, kobber er en bestanddel af to plasmaproteiner, hephaestin og ceruloplasmin. Uden disse kunne hæmoglobin ikke produceres i tilstrækkelig grad. Hephaestin, der er placeret i tarmvilli, gør det muligt for tarmcellerne at optage jern. Ceruloplasmin transporterer kobber. Begge muliggør oxidation af jern fra Fe2+ til Fe3+, en form, hvor det kan bindes til dets transportprotein, transferrin, med henblik på transport til kroppens celler. I en tilstand af kobbermangel falder transporten af jern til hæm-syntese, og jern kan ophobes i vævene, hvor det i sidste ende kan føre til organskader.
• Zink. Spormineralet zink fungerer som et co-enzym, der letter syntesen af hæmedelen af hæmoglobin.
• B-vitaminer. B-vitaminerne folat og vitamin B12 fungerer som co-enzymer, der letter DNA-syntesen. Begge er således afgørende for syntesen af nye celler, herunder erytrocytter.

Erythrocytter lever op til 120 dage i kredsløbet, hvorefter de udtjente celler fjernes af en type myeloisk fagocytisk celle kaldet makrofag, der primært findes i knoglemarven, leveren og milten. Komponenterne i de nedbrudte erytrocyters hæmoglobin forarbejdes yderligere på følgende måde:

• Globin, proteindelen af hæmoglobin, nedbrydes til aminosyrer, som kan sendes tilbage til knoglemarven for at blive brugt i produktionen af nye erytrocytter. Hæmoglobin, der ikke bliver fagocyteret, nedbrydes i kredsløbet og frigør alfa- og betakæder, som fjernes fra kredsløbet af nyrerne.
• Jernet i hæmodelen af hæmoglobin kan lagres i leveren eller milten, primært i form af ferritin eller hæmosiderin, eller transporteres gennem blodbanen med transferrin til den røde knoglemarv til genanvendelse i nye erytrocytter.
• Den ikke-jernholdige del af hæm nedbrydes til affaldsproduktet biliverdin, et grønt pigment, og derefter til et andet affaldsprodukt, bilirubin, et gult pigment. Bilirubin binder sig til albumin og transporteres i blodet til leveren, som bruger det i fremstillingen af galde, en forbindelse, der frigives i tarmene for at hjælpe med at emulgere kostfedt. I tyktarmen spalter bakterier bilirubinen fra galden og omdanner den til urobilinogen og derefter til stercobilin. Derefter udskilles det fra kroppen med afføringen. Bredspektret antibiotika eliminerer typisk også disse bakterier og kan ændre farven på afføringen. Nyrerne fjerner også eventuel cirkulerende bilirubin og andre relaterede metaboliske biprodukter såsom urobiliner og udskiller dem i urinen.

Disse nedbrydningspigmenter, der dannes ved ødelæggelse af hæmoglobin, kan ses i en række forskellige situationer. På stedet for en skade producerer biliverdin fra beskadigede RBC’er nogle af de dramatiske farver, der er forbundet med blå mærker. Med en svigtende lever kan bilirubin ikke fjernes effektivt fra cirkulationen og får kroppen til at antage en gullig farve, der er forbundet med gulsot. Stercobiliner i afføringen giver den typiske brune farve, der er forbundet med dette affald. Og den gule farve i urinen er forbundet med urobilinerne.

Erytrocytternes livscyklus er opsummeret i figur 4:

Sygdomme i erytrocytter

Størrelsen, formen og antallet af erytrocytter samt antallet af hæmoglobinmolekyler kan have stor betydning for en persons helbred. Når antallet af RBC’er eller hæmoglobin er mangelfuldt, kaldes den generelle tilstand for anæmi. Der findes mere end 400 typer af anæmi, og mere end 3,5 millioner amerikanere lider af denne tilstand. Anæmi kan opdeles i tre hovedgrupper: anæmi forårsaget af blodtab, anæmi forårsaget af mangelfuld eller nedsat produktion af røde blodlegemer og anæmi forårsaget af overdreven destruktion af røde blodlegemer. Klinikere bruger ofte to grupperinger til at stille diagnosen: Den kinetiske tilgang fokuserer på at evaluere produktionen, ødelæggelsen og fjernelsen af RBC’er, mens den morfologiske tilgang undersøger selve RBC’erne og lægger særlig vægt på deres størrelse. En almindelig test er det gennemsnitlige korpuskelvolumen (MCV), som måler størrelsen. Celler af normal størrelse betegnes normocytære, celler, der er mindre end normalt, betegnes mikrocytære, og celler, der er større end normalt, betegnes makrocytære. Reticulocyttælling er også vigtig og kan afsløre utilstrækkelig produktion af RBC’er. Virkningerne af de forskellige anæmier er udbredte, fordi et reduceret antal RBC’er eller hæmoglobin vil resultere i lavere niveauer af ilt, der leveres til kroppens væv. Da ilt er nødvendigt for vævets funktion, medfører anæmi træthed, sløvhed og en øget risiko for infektioner. Et iltunderskud i hjernen forringer evnen til at tænke klart og kan give anledning til hovedpine og irritabilitet. Iltmangel giver patienten åndenød, selv om hjertet og lungerne arbejder hårdere som reaktion på underskuddet.

Blodtabsanæmier er ret ligetil. Ud over blødning fra sår eller andre læsioner kan disse former for anæmi skyldes mavesår, hæmorider, mavebetændelse (gastritis) og nogle kræftformer i mave-tarmkanalen. Overdreven brug af aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler som f.eks. ibuprofen kan udløse sårdannelse og gastritis. Overdreven menstruation og tab af blod under fødslen er også mulige årsager.

Anemier forårsaget af mangelfuld eller nedsat produktion af røde blodlegemer omfatter seglcelleanæmi, jernmangelanæmi, vitaminmangelanæmi og sygdomme i knoglemarven og stamceller.

• En karakteristisk ændring i erytrocytternes form ses ved sikkelcellesygdom (også kaldet sikkelcelleanæmi). Det er en genetisk sygdom, der skyldes produktion af en unormal type hæmoglobin, kaldet hæmoglobin S, som leverer mindre ilt til vævene og får erytrocytterne til at antage en sikkel- (eller halvmåne-) form, især ved lave iltkoncentrationer (figur 5). Disse unormalt formede celler kan så sætte sig fast i snævre kapillærer, fordi de ikke er i stand til at folde sig ind i sig selv for at klemme sig igennem, hvilket blokerer blodgennemstrømningen til vævene og forårsager en række alvorlige problemer, fra smertende led til forsinket vækst og endda blindhed og hjerneblødning og hjerneblødninger (slagtilfælde). Sikkelsøjlecelleanæmi er en genetisk betingelse, der især findes hos personer af afrikansk afstamning.
• Jernmangelanæmi er den mest almindelige type og opstår, når mængden af tilgængeligt jern er utilstrækkelig til at tillade produktion af tilstrækkeligt hæm. Denne tilstand kan forekomme hos personer med mangel på jern i kosten og er særlig almindelig hos teenagere og børn samt hos veganere og vegetarer. Derudover kan jernmangelanæmi skyldes enten en manglende evne til at optage og transportere jern eller langsomme, kroniske blødninger.
• Vitaminmangelanæmier involverer generelt utilstrækkeligt vitamin B12 og folat.
  • Megaloblastisk anæmi involverer en mangel på vitamin B12 og/eller folat og involverer ofte diæter med mangel på disse essentielle næringsstoffer. Mangel på kød eller en levedygtig alternativ kilde og overkogning eller indtagelse af utilstrækkelige mængder grøntsager kan føre til mangel på folat.
  • Perniciøs anæmi skyldes dårlig absorption af B12-vitamin og ses ofte hos patienter med Crohns sygdom (en alvorlig tarmsygdom, der ofte behandles ved kirurgi), kirurgisk fjernelse af tarmene eller maven (almindelig ved nogle vægttabsoperationer), tarmparasitter og AIDS.
  • Graviditet, visse medikamenter, overdrevent alkoholforbrug og visse sygdomme som f.eks. cøliaki er også forbundet med vitaminmangel. Det er vigtigt at tilvejebringe tilstrækkelig folinsyre i de tidlige faser af graviditeten for at reducere risikoen for neurologiske defekter, herunder spina bifida, en manglende lukning af neuralrøret.
• Assorterede sygdomsprocesser kan også forstyrre produktionen og dannelsen af RBC’er og hæmoglobin. Hvis myeloide stamceller er defekte eller erstattes af kræftceller, vil der blive produceret utilstrækkelige mængder af RBC’er.
  • Aplastisk anæmi er den tilstand, hvor der er et mangelfuldt antal RBC-stamceller. Aplastisk anæmi er ofte arvelig, eller den kan udløses af stråling, medicin, kemoterapi eller infektion.
  • Thalassæmi er en arvelig tilstand, der typisk forekommer hos personer fra Mellemøsten, Middelhavsområdet, Afrika og Sydøstasien, hvor modningen af RBC’erne ikke forløber normalt. Den alvorligste form kaldes Cooleys anæmi.
  • Blyeksponering fra industrielle kilder eller endog støv fra malingspåner fra jernholdig maling eller keramik, der ikke er blevet glaseret korrekt, kan også føre til ødelæggelse af den røde marv.
• Flere sygdomsprocesser kan også føre til anæmier. Disse omfatter kroniske nyresygdomme, der ofte er forbundet med en nedsat produktion af EPO, hypothyreose, visse former for kræft, lupus og reumatoid arthritis.

I modsætning til anæmi kaldes et forhøjet antal røde blodlegemer for polycytæmi og påvises ved en patients forhøjede hæmatokrit. Det kan forekomme forbigående hos en person, der er dehydreret; når vandindtaget er utilstrækkeligt eller vandtabet er for stort, falder plasmavolumenet. Som følge heraf stiger hæmatokriten. Af tidligere nævnte årsager er en mild form for polycytæmi kronisk, men normal hos personer, der lever i store højder. Nogle eliteatleter træner i store højder specifikt for at fremkalde dette fænomen. Endelig er der en type knoglemarvssygdom kaldet polycytæmi vera (fra græsk vera = “sand”), som medfører en overdreven produktion af umodne erytrocytter. Polycytæmi vera kan øge blodets viskositet på farlig vis, hvilket øger blodtrykket og gør det sværere for hjertet at pumpe blodet rundt i kroppen. Det er en relativt sjælden sygdom, der forekommer oftere hos mænd end kvinder og er mere tilbøjelig til at være til stede hos ældre patienter de over 60 år.

Kapitelgennemgang

Den mest rigelige dannede elementer i blodet, erytrocytter er røde, bikonkave skiver pakket med en ilttransporterende forbindelse kaldet hæmoglobin. Hæmoglobinmolekylet indeholder fire globinproteiner bundet til et pigmentmolekyle kaldet hæm, som indeholder en jernion. I blodbanen opsamler jern ilt i lungerne og afgiver det i vævene; aminosyrerne i hæmoglobin transporterer derefter kuldioxid fra vævene tilbage til lungerne.

Erythrocytterne lever i gennemsnit kun 120 dage og skal derfor løbende udskiftes. Udslidte erytrocytter bliver fagocyteret af makrofager, og deres hæmoglobin bliver nedbrudt. Nedbrydningsprodukterne genbruges eller fjernes som affaldsstoffer: Globin nedbrydes til aminosyrer til syntese af nye proteiner, jern lagres i leveren eller milten eller anvendes af knoglemarven til produktion af nye erytrocytter, og resterne af hæm bliver omdannet til bilirubin eller andre affaldsprodukter, der optages af leveren og udskilles i galde eller fjernes af nyrerne. Anæmi er en mangel på røde blodlegemer eller hæmoglobin, mens polycytæmi er et overskud af røde blodlegemer.

Selvtest

Svar på nedenstående spørgsmål for at se, hvor godt du forstår de emner, der blev behandlet i det foregående afsnit.

Glossar

anæmi: mangel på røde blodlegemer eller hæmoglobin

bilirubin: gulligt galdepigment, der dannes, når jern fjernes fra hæm og nedbrydes yderligere til affaldsprodukter

biliverdin: grønt galdepigment, der dannes, når den ikke-jernholdige del af hæm nedbrydes til et affaldsprodukt; omdannes til bilirubin i leveren

carbaminohæmoglobin: Forbindelse af kuldioxid og hæmoglobin og en af de måder, hvorpå kuldioxid transporteres i blodet

deoxyhæmoglobin: Molekyle af hæmoglobin uden et iltmolekyle bundet til det

erytrocyt: Hæmoglobin, der er en af de molekyler, som ikke er bundet til et iltmolekyle

erytrocyt: (også rød blodcelle) moden myeloid blodcelle, der hovedsagelig består af hæmoglobin og primært fungerer ved transport af ilt og kuldioxid

ferritin: proteinholdig opbevaringsform af jern, der findes i knoglemarven, leveren og milten

globin: hæm-holdigt globulært protein, der er en bestanddel af hæmoglobin

heme: rødt, jernholdigt pigment, som ilt binder sig til i hæmoglobin

hæmoglobin: ilttransporterende forbindelse i erytrocytter

hæmosiderin: proteinholdig opbevaringsform af jern, der findes i knoglemarv, lever og milt

hypoxæmi: iltmætning i blodet under det normale niveau (typisk <95 procent)

makrofag: fagocytisk celle af den myeloide slægt; en modnet monocyt

oxyhæmoglobin: molekyle af hæmoglobin, som ilt er bundet til

polycytæmi: forhøjet niveau af hæmoglobin, hvad enten det er adaptivt eller patologisk

reticulocyt: umoden erythrocyt, der stadig kan indeholde fragmenter af organeller

sygdom med seglcelle: (også sikkelcelleanæmi) arvelig blodsygdom, hvor hæmoglobinmolekyler er misdannede, hvilket fører til nedbrydning af RBC’er, der antager en karakteristisk sikkelform

thalassæmi: arvelig blodsygdom, hvor modningen af RBC’er ikke forløber normalt, hvilket fører til unormal dannelse af hæmoglobin og ødelæggelse af RBC’er

transferrin: plasmaprotein, der binder reversibelt til jern og fordeler det i hele kroppen