Azyter 15 mg/g oční kapky

Farmakoterapeutická skupina: antibiotika, ATC kód: S01AA26

Způsob účinku

Azithromycin je makrolidové antibiotikum druhé generace patřící do skupiny azalidů.

Inhibuje syntézu bakteriálních proteinů tím, že se váže na ribozomální podjednotku 50S a zabraňuje translokaci peptidů.

Mechanismus rezistence

Obecně se uvádí, že rezistence různých druhů bakterií vůči makrolidům vzniká třemi mechanismy spojenými se změnou cílového místa, modifikací antibiotika nebo změněným transportem (efluxem) antibiotika. U bakterií byly popsány různé systémy efluxních pump. Důležitý efluxní systém u streptokoků je dán geny mef a vede k rezistenci omezené na makrolidy (fenotyp M). Modifikace cíle je řízena metylázami kódovanými erm (fenotyp MLSB) a vede ke zkřížené rezistenci k několika třídám antibiotik (viz níže).

Uplná zkřížená rezistence existuje mezi erytromycinem, azitromycinem, jinými makrolidy a linkosamidy a streptograminem B pro Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus, včetně methicilin-rezistentního S. aureus (MRSA).

Konstitutivní mutanty u indukovaně rezistentních kmenů s erm(A) nebo erm(C) lze selektovat in vitro při nízkých frekvencích ~10-7 KTJ v přítomnosti azitromycinu.

Breakpointy

Následující seznam mikroorganismů byl zaměřen na indikace (viz bod 4.1.).

Všimněte si, že dále uvedené breakpointy a spektrum aktivity in-vitro jsou ty, které se vztahují na systémové použití. Tyto breakpointy nemusí být použitelné pro lokální oční aplikaci léčivého přípravku vzhledem k dosahovaným lokálním koncentracím a lokálním fyzikálně-chemickým podmínkám, které mohou ovlivnit celkovou aktivitu přípravku v místě aplikace.

Podle EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) byly pro azithromycin stanoveny následující breakpointy:

– Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l a R > 4 mg/l

– Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

– Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l

– Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l a R > 2,0 mg/l

– Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l

– Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0. 25 mg/l a R > 0,5 mg/l

*spp zahrnuje všechny druhy rodu

Pro ostatní druhy povoluje EUCAST, že ke stanovení citlivosti uvedených bakterií k azithromycinu lze použít erytromycin.

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky i v čase a místní informace o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby je třeba požádat o radu odborníka, pokud je místní prevalence taková, že je užitečnost přípravku alespoň u některých typů infekcí sporná.

Tabulka: Antibakteriální spektrum azithromycinu pro bakteriální druhy relevantní pro indikace

* Klinická účinnost je prokázána citlivými izolovanými organismy pro schválené indikace.

$ Přirozená střední citlivost.

1 Konjunktivitida způsobená Neisseria gonorrhoeae vyžaduje systémovou léčbu (viz bod 4.4).

Informace z klinických studií

– Trachomatózní konjunktivitida způsobená Chlamydia trachomatis.

Azyter byl hodnocen ve dvouměsíční, randomizované, dvojitě maskované studii srovnávající Azyter s jednou perorální dávkou azithromycinu pro léčbu trachomu u 670 dětí (1-10 let). Primární proměnnou účinnosti bylo klinické vyléčení v den 60, tj. stupeň TF0 (zjednodušená stupnice WHO). V den 60 nebyla míra klinického vyléčení přípravku Azyter podávaného dvakrát denně po dobu 3 dnů (96,3 %) nižší než u perorálního azithromycinu (96,6 %).

Klinická účinnost přípravku Azyter (podávaného dvakrát denně po dobu 3 dnů) při hromadné kurativní a profylaktické léčbě trachomu u celé populace (od narození) v okrese na severu Kamerunu (112 000 subjektů) byla hodnocena v multicentrické, otevřené, jednoramenné studii fáze IV. Byly provedeny tři roční léčebné periody. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl výskyt aktivního trachomu, tj. trachomatózního zánětu – folikulárního nebo trachomatózního zánětu – intenzivního (TF+TI0 nebo TF+TI+). Pro analýzu bylo každoročně provedeno klinické hodnocení trachomu u vzorku 2400 dětí ve věku ≥1 a <10 let vybraných pomocí náhodného shlukového výběru. Prevalence aktivního trachomu (TF+TI0 nebo TF+TI+) byla 31,1 % v roce 0 (před instilací přípravku Azyter) a klesla na 6,3 % v roce 1, 3,1 % v roce 2 a 3,1 % v roce 3.

V celé populaci se nevyskytla žádná závažná nežádoucí příhoda v souvislosti se studovaným přípravkem.

– Purulentní bakteriální konjunktivitida.

Azyter byl hodnocen v randomizované, zkoušejícím maskované studii srovnávající Azyter, instilačně podávaný dvakrát denně po dobu 3 dnů, s tobramycinem 0.3% očními kapkami, instilací každé dvě hodiny po dobu 2 dnů a poté čtyřikrát denně po dobu 5 dnů, k léčbě purulentní bakteriální konjunktivitidy u 1043 pacientů (soubor ITT), včetně 109 dětí ve věku do 11 let, z nichž 5 bylo novorozenců (0 až 27 dnů) a 38 kojenců a batolat (28 dnů až 23 měsíců věku). V souboru Per Protocol (n=471) nebyl žádný novorozenec a pouze 16 kojenců a batolat. Klinická studie byla provedena v různých oblastech Evropy, severní Afriky a Indie. Primární proměnnou účinnosti bylo klinické vyléčení v den 9 v souboru PP, definované jako skóre 0 pro bulbární spojivkovou injekci i hnisavý výtok. V den 9 byla míra klinického vyléčení přípravku Azyter (87,8 %) non-inferiorní ve srovnání s tobramycinem (89,4 %).

Mikrobiologické řešení přípravku Azyter bylo srovnatelné s tobramycinem.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Azyter u pediatrických pacientů ve věku ≤ 18 let byla prokázána v randomizované, vyšetřovatelem maskované studii ve srovnání s tobramycinem u 282 analyzovaných pacientů s diagnózou purulentní bakteriální konjunktivitidy (včetně 148 pacientů v podskupině 0 dnů – < 24 měsíců). Pacienti dostávali buď přípravek Azyter, instilaci dvakrát denně po dobu 3 dnů, nebo tobramycin 0,3% oční kapky, instilaci každé dvě hodiny po dobu 2 dnů a poté čtyřikrát denně po dobu 5 dnů. Primárním koncovým ukazatelem účinnosti bylo klinické vyléčení horšího oka v den D3 u pacientů s D0 pozitivní bakteriální kulturou. Klinické vyléčení v horším oku na D3 bylo prokázáno jako významně lepší u přípravku Azyter (47 %) než u tobramycinu (28 %). V D7 bylo vyléčeno 89 % pacientů léčených přípravkem Azyter oproti 78 % u tobramycinu. Nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl mezi léčebnými skupinami pro bakteriologické řešení v D7.

Azyter (instilace dvakrát denně po dobu 3 dnů) byl v této rozsáhlé studii u pediatrické populace dobře snášen ve všech věkových skupinách. Příhody pozorované u pediatrických subjektů byly podmnožinou příhod dříve pozorovaných u dospělých; u pediatrických subjektů nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky. Kromě toho nebyly patrné žádné klinické problémy související s věkem. Krátké trvání léčby azithromycinem 1,5 %, nízký počet potřebných instilací a snadnost instilace kapek u dětí ocenily jak děti, tak rodiče

.