Vysoké dávky biotinu selhaly ve studii s roztroušenou sklerózou

Vysoké dávky biotinu farmaceutické kvality (MD1003) významně nezlepšily postižení nebo rychlost chůze u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou (RS), ukázala studie fáze III SPI2.

Přibližně 12 % pacientů léčených biotinem ve srovnání s 9 % pacientů, kteří dostávali placebo, dosáhlo primárního výsledku studie, tj. zlepšení na stupnici EDSS (Expanded Disability Status Scale) nebo v testu T25-FW (Timed 25-Foot Walk) (OR 1.35, 95% CI 0,81-2,26), uvedl doktor Bruce Cree z Kalifornské univerzity v San Franciscu a jeho spoluautoři.

Všechny předem definované koncové ukazatele ve studii byly negativní, včetně hladiny neurofilament v séru.

„Tato studie zjistila, že MD1003 nezlepšuje postižení roztroušenou sklerózou,“ napsal Cree a jeho kolegové v časopise Lancet Neurology. „Vysoké sérové koncentrace biotinu mohou falešně změnit laboratorní testy, což by v případě nesprávné interpretace mohlo vést k iatrogennímu poškození.“

„Proto kvůli tomuto bezpečnostnímu problému a absenci významné účinnosti nelze MD1003 doporučit pro léčbu progresivní roztroušené sklerózy,“ dodali.“

Výsledky zmařily naděje vytvořené dřívější studií MS-SPI, která zjistila, že ve vodě rozpustný vitamin B zlepšil výsledky postižení po dobu 12 měsíců u pacientů s progresivní RS.

Ale studie MS-SPI byla kritizována pro svá metodologická omezení a mohla přinést zkreslené výsledky, poznamenali v doprovodném úvodníku doktor Jeremias Motte a doktor Ralf Gold z Ruhr-University Bochum v Německu.

„Konkrétně krátké sledování placebem kontrolované fáze a velmi malý placebo efekt v MS-SPI (žádný z pacientů léčených placebem nedosáhl primárního koncového bodu) upřednostňovaly významné rozdíly mezi pacienty léčenými biotinem a placebem,“ zdůraznili.“

O biotinu se hovoří jako o možném způsobu léčby progresivní RS tím, že se zaměří na remyelinizaci, uvedli Motte a Gold. „Biotin jako kofaktor pro čtyři základní karboxylázy by mohl podporovat obnovu myelinu zvýšením syntézy mastných kyselin a chránit před hypoxií způsobenou axonální degenerací zvýšením produkce energie v neuronech,“ napsali.

Ve dvojitě zaslepené studii SPI2 bylo od února 2017 do června 2018 642 účastníkům s primární nebo sekundární progresivní roztroušenou sklerózou náhodně přiděleno buď placebo, nebo vysoká dávka biotinu (100 mg třikrát denně; 10 000krát vyšší než doporučená hladina pro adekvátní příjem biotinu 30 mcg/den).

Ve výchozím stavu byl průměrný věk přibližně 53 let a 54 % účastníků tvořily ženy. Téměř u dvou třetin (65 %) byla diagnostikována sekundárně progresivní RS. Průměrná doba od stanovení počáteční diagnózy byla přibližně 13 let a 58 % účastníků vyžadovalo pomoc při chůzi (skóre EDSS 6,0 nebo 6,5). Ve studii byla povolena souběžná léčba modifikující onemocnění; v době randomizace ji užívalo 46 % účastníků.

Primárním koncovým ukazatelem byl složený ukazatel podílu účastníků s potvrzeným zlepšením EDSS nebo T25-FW ve 12. měsíci, potvrzeným v 15. měsíci, ve srovnání s výchozím stavem. Kritéria pro zlepšení EDSS splnilo 7 % ve skupině s biotinem a 6 % ve skupině s placebem (OR 1,07, 95% CI 0,57-2,02). Kritéria pro zlepšení T25-FW splnilo 7 % ve skupině s biotinem a 3 % ve skupině s placebem (OR 2,02, 95% CI 0,98-4,39).

V 15. měsíci se skóre klinického globálního dojmu mezi skupinami s biotinem a placebem nelišilo. Průzkumné analýzy lehkých neurofilament v séru, MRI markerů axonální integrity a denního počtu kroků nezjistily žádné rozdíly mezi léčebnými skupinami.

Přibližně jeden ze čtyř pacientů (26 %) v obou skupinách měl alespoň jednu závažnou nežádoucí příhodu spojenou s léčbou. Nejčastěji byly hlášeny poruchy nervového systému, nejčastěji relaps RS. Navzdory zmírňujícím strategiím vedly vysoké dávky biotinu k nepřesným laboratorním výsledkům testů využívajících biotinylované protilátky.

Omezení designu studie zahrnovala relativně krátkou dobu trvání pro hodnocení primárního cílového ukazatele a použití léčby modifikující onemocnění, což mohlo zkreslit výsledky.

Podle společnosti MedDay Pharmaceuticals, která studii sponzorovala, byl veškerý vývoj přípravku MD1003 zastaven. „Kromě dobře známého rizika ovlivnění laboratorních výsledků vedoucího k možné chybné diagnóze nebo chybné léčbě se z klinických studií neobjevily žádné nové bezpečnostní signály,“ uvedla společnost.