G&H Co je to fekální laktoferin a jak ho lze vyšetřit?
BA Fekální laktoferin je protein vázající železo, který se nachází uvnitř neutrofilů. Bylo prokázáno, že množství laktoferinu uvolňovaného neutrofily koreluje se závažností zánětu v gastrointestinálním traktu (GIT). Laktoferin je ve stolici stabilní několik dní při pokojové teplotě a ještě déle, pokud je stolice chlazená. Fekální laktoferin lze testovat pomocí komerčních enzymově vázaných imunosorbentních testů, avšak pouze diagnostické testy fekálního laktoferinu od společnosti TechLab jsou schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv k poskytování kvantitativních nebo kvalitativních výsledků. Vyšetření fekálního laktoferinu může lékařům pomoci při odlišení zánětlivého střevního onemocnění (IBD) od syndromu dráždivého tračníku (IBS), při počátečním hodnocení závažnosti IBD a korelaci s endoskopickými nálezy, při sledování aktivity IBD a případně při předpovědi relapsu IBD.
G&H Jak může být fekální laktoferin další pomůckou, která pomůže odlišit aktivní IBD od IBS?
BA Vyšetření fekálního laktoferinu je velmi užitečné, pokud se u pacienta objeví nespecifické gastrointestinální příznaky, jako je bolest břicha a průjem, zejména bez průkazu alarmujících příznaků hubnutí nebo krvácení do trávicího traktu. Tyto nespecifické příznaky mohou být způsobeny funkční etiologií, jako je IBS, nebo IBD či infekcí trávicího traktu. Pokud je hladina laktoferinu ve stolici pacienta nedetekovatelná, nízká nebo normální, příznaky pravděpodobně nesouvisí se zánětem nebo infekcí a jsou spíše funkční. Na druhou stranu vysoká hladina laktoferinu ve stolici by měla být podnětem k vyšetření IBD (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) nebo infekční etiologie prostřednictvím testování panelu stolice, kolonoskopie nebo obojího. Při nízké hladině fekálního laktoferinu lze snížit potřebu dalšího vyšetření nebo se mu vyhnout a potenciálně snížit náklady na zdravotní péči v dlouhodobém horizontu.
Testování fekálního laktoferinu může být pro lékaře primární péče docela užitečné, protože toto vyšetření může pomoci určit, jak naléhavě by měl být pacient s gastroenterologickými příznaky odeslán ke gastroenterologovi. Například v případě zvýšeného fekálního laktoferinu s akutními příznaky by měly být vždy vyloučeny gastrointestinální infekce, ale v případě chronických příznaků by mělo být doporučení ke gastroenterologovi opodstatněné.
G&H Jaké koncentrace fekálního laktoferinu jsou obvykle spojeny s aktivním IBD a IBS?
BA Základní hraniční hodnota fekálního laktoferinu nižší než 7,25 µg/g naznačuje absenci střevního zánětu a u pacienta s gastrointestinálními příznaky naznačuje funkční příčinu (např. IBS). Pokud je hladina vysoko nad touto mezní hodnotou, je potřeba dalšího vyšetření jasná. Pokud má však pacient hraniční výsledky těsně nad touto hladinou, měl by lékař podle svého uvážení určit, zda je další testování oprávněné, nebo zda by se tato hladina měla později překontrolovat, zda se nezlepšila. U pacientů s fibrostenotickým onemocněním, kde nemusí být aktivní zánět, může být hladina laktoferinu ve stolici nízká i přes klinické příznaky. Stejně jako u každého laboratorního vyšetření by měl být tento nástroj používán jako doplněk ke kompletnímu klinickému obrazu pacienta pro rozhodování o léčbě.
G&H Jak může vyšetření fekálního laktoferinu pomoci předpovědět relaps nebo vzplanutí IBD?
BA Pokud se u pacienta v remisi IBD začnou objevovat gastrointestinální příznaky, může být nejasné, zda jsou příznaky způsobeny vzplanutím IBD nebo jinou příčinou. V takovém případě může zvýšená hladina laktoferinu ve stolici pomoci identifikovat zánět. Sledování hladin fekálního laktoferinu u pacientů, kteří jsou asymptomatičtí, může být rovněž užitečné pro předpověď klinické recidivy. Studie Yamamota a kolegů ukázala, že zvyšující se hladina fekálního laktoferinu předpovídá klinickou recidivu ještě předtím, než se u pacienta objeví příznaky.
G&H Jak může vyšetření fekálního laktoferinu pomoci při počátečním hodnocení závažnosti IBD?
BA Při nové diagnóze IBD je zlatým standardem pro určení lokalizace a závažnosti onemocnění ileokolonoskopie. Pomocí hladiny laktoferinu ve stolici je však možné sledovat vymizení zánětu v čase, aniž by pacient musel podstoupit opakované kolonoskopie. Jakmile je provedeno počáteční endoskopické hodnocení, lze sledovat hladinu laktoferinu ve stolici, zda se zánět po zahájení medikamentózní léčby zlepšil. Toto počáteční hodnocení je důležité, protože extrémně vysoké hladiny laktoferinu ve stolici mohou předpovídat buď vyšší závažnost onemocnění, nebo větší oblasti onemocnění. Například pacient s izolovaným závažným onemocněním v ileu o ploše přibližně 1 až 2 cm nemusí mít tak vysokou hladinu fekálního laktoferinu ve srovnání s pacientem, který má středně těžký zánět v celém tlustém střevě. Hladina fekálního laktoferinu nepomůže lékaři zjistit místo zánětu, ale může pomoci určit celkovou závažnost a snížení hladiny lze sledovat v průběhu času, aby se potvrdilo, že léčebná terapie je účinná.
G&H Proč je při léčbě pacientů s IBD užitečné doplnit nebo nahradit kolonoskopii vyšetřením fekálního laktoferinu
BA Jak již bylo uvedeno, pokud nově diagnostikovaný pacient podstoupí kolonoskopii a zahájí medikamentózní léčbu, je ideální ověřit, zda je hladina fekálního laktoferinu zvýšená a koreluje s endoskopickým skóre pacienta. Cílem léčby IBD již není pouze klinická remise, ale měli bychom se snažit také o dosažení slizničního hojení. Po zahájení medikamentózní léčby se doporučuje přibližně za 6 až 12 měsíců zopakovat kolonoskopické vyšetření k posouzení slizničního hojení. Pacienti však často nechtějí podstoupit opakovanou kolonoskopii kvůli nákladům a nutnosti vzít si volno ve škole nebo v práci. Proto by bylo užitečné, kdyby bylo možné použít alternativní nástroj pro stanovení stejného výsledku. Vyšetření fekálního laktoferinu je levnější a méně invazivní než kolonoskopie, nevyžaduje volno ve škole nebo v práci a může být provedeno kdykoli po zahájení léčby. Díky pohodlnosti tohoto testování lze často hladinu fekálního laktoferinu zkontrolovat dříve (během několika týdnů až měsíců po zahájení léčby), aby se potvrdilo, že pacient je na správné cestě ke zlepšení, takže lze včas provést změny v dávkování léků nebo jiné úpravy. Hladiny lze po úpravách překontrolovat mnohem častěji, než kdyby měl pacient podstoupit kolonoskopii každé 2 až
3 měsíce.
Sledování hladin laktoferinu ve stolici by však nemělo nahrazovat a nenahrazuje kolonoskopii pro sledování rakoviny tlustého střeva u pacientů s IBD (tj. 8 a více let od stanovení diagnózy nebo každoročně od stanovení diagnózy u pacientů, kteří mají také primární sklerotizující cholangitidu).
G&H Jak jinak lze koncentrace laktoferinu ve stolici využít pro terapeutické monitorování léků a léčbu IBD?“
BA Fekální laktoferin lze použít ve spojení s terapeutickým monitorováním léků pro léčebný management pacientů s IBD. U pacientů s aktivním onemocněním, u nichž je zvýšená hladina fekálního laktoferinu a provádí se terapeutické monitorování léků, lékař obvykle provádí vhodné úpravy medikace na základě hladin léků a přítomnosti či nepřítomnosti protilátek proti lékům. Po úpravě medikace lze fekální laktoferin použít k posouzení odpovědi na tyto změny a ke sledování zlepšení před dosažením klinické remise nebo endoskopického zhojení pacienta. Máme důkazy, že klinické příznaky pacientů nemusí vždy korelovat s endoskopickou aktivitou onemocnění; fekální laktoferin tak může být užitečný ke zjištění, zda u těchto pacientů existuje objektivní důkaz zlepšení.
G&H Jaké jsou hlavní výhody používání fekálního laktoferinu ve srovnání s krevními biomarkery, jako je C-reaktivní protein?“
BA Lékaři tradičně používají jako biomarkery krevní testy, jako je rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) a C-reaktivní protein (CRP). Většina pacientů podstupuje laboratorní vyšetření kvůli svým lékům nebo ke sledování stavů, jako je anémie, takže použití těchto krevních biomarkerů je snadné a pohodlné. Hlavní nevýhodou je, že ESR a CRP nejsou specifické pro gastrointestinální trakt. Tyto krevní biomarkery se tedy mohou zvýšit ze zánětlivých příčin nesouvisejících s gastrointestinálním traktem, jako jsou onemocnění horních cest dýchacích, infekce močových cest nebo jiné zánětlivé stavy, například artritida, což ztěžuje rozlišení etiologie. Naproti tomu laktoferin je marker stolice, proto je specifický pro gastrointestinální trakt a nebude zvýšen u zánětlivých stavů nesouvisejících s gastrointestinálním traktem.
G&H Má fekální laktoferin význam jako neinvazivní nástroj u dětí a těhotných žen s IBD?
BA Fekální laktoferin je u obou těchto speciálních populací velmi užitečný. V dětském prostředí, pokud má malé dítě nespecifické gastrointestinální příznaky, by byla kolonoskopie invazivní a často zbytečná. Je však důležité nepřehlédnout diagnózu IBD, protože účinnost medikamentózní léčby v časné fázi onemocnění je výrazně vyšší než léčba po mnoha letech od stanovení diagnózy. Fekální laktoferin tak může být skvělým neinvazivním nástrojem pro posouzení potřeby dalších vyšetření, jako je kolonoskopie, u malého dítěte.
Podobně může být fekální laktoferin docela užitečný u těhotných pacientek s IBD. Je dobře známo, že ESR může být během těhotenství zvýšená, což z ní činí zbytečný test pro hodnocení zánětu. Kromě toho se u těhotných pacientek často vyhýbáme kolonoskopii, abychom předešli případné dehydrataci z přípravy střeva a také abychom minimalizovali anestezii. Použití fekálního laktoferinu, který se v těhotenství nezvyšuje, tak může pomoci odlišit symptomy gastrointestinálního traktu související se zánětem a vyhnout se zbytečnému testování a zároveň spolehlivěji předpovědět aktivitu onemocnění u pacientek s IBD, které jsou těhotné.
G&H Lze fekální laktoferin použít společně s fekálním kalprotektinem pro hodnocení pacientů na IBD a/nebo IBS?
BA Lze je použít společně, nicméně se to nedoporučuje, protože se obě vyšetření při hodnocení zánětu trávicího traktu překrývají.
G&H Má fekální laktoferin nějaké výhody oproti fekálnímu kalprotektinu?
BA Hlavní výhodou je, že fekální laktoferin byl snadno hrazen soukromým pojištěním a Medicare, takže je pro lékaře dostupný a mohou ho často využívat při péči o pacienty. Naproti tomu fekální kalprotektin měl problémy s úhradou, zejména pokud byl objednán u pacientů s diagnózou ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby.
Vzhledem k tomu, že existuje pouze 1 mezní hodnota, je navíc výrazně snazší interpretovat výsledky pacienta v průběhu času ve srovnání s pacientem, který může podstoupit vyšetření kalprotektinu v různých laboratořích s různými mezními hodnotami.
G&H Existují nějaká omezení spojená s vyšetřením fekálního laktoferinu?
BA Omezení tohoto vyšetření je málo. Vyšetření laktoferinu nemusí být vhodné u kojených dětí, protože lidské mateřské mléko může obsahovat 8 až 10 mg laktoferinu. Pravděpodobnost, že kojenec bude mít IBD, je však poměrně nízká, a proto nemusí být klinicky relevantní.
Dalším praktickým omezením je, že fekální laktoferin vyžaduje, aby pacienti odebírali stolici. To vyžaduje více než odběr další zkumavky pro vyšetření krve, jako je tomu u ESR nebo CRP. Vyšší specificita tohoto vyšetření však za odběr stojí. Někdy se může stát, že pacient není schopen poskytnout stolici v době návštěvy kliniky, ale může ji odebrat později a vrátit do laboratoře v jiný den, protože laktoferin může zůstat stabilní několik dní při pokojové teplotě a déle, pokud je stolice v chladu.
G&H Jaké jsou další kroky výzkumu v oblasti testování fekálního laktoferinu?
BA Je třeba se zabývat dalšími studiemi hodnotícími hladiny fekálního laktoferinu u pacientů, kteří mají onemocnění tenkého střeva oproti pacientům s onemocněním tlustého střeva. Je známo, že neutrofily se nacházejí v tenkém střevě. Avšak vzhledem k nepoměrně větší ploše zánětu u levostranné nebo univerzální ulcerózní kolitidy ve srovnání s ileální Crohnovou chorobou nemusí být hladiny fekálního laktoferinu tak vysoké z důvodu menší lokalizace onemocnění navzdory aktivnímu zánětu. Někteří lékaři tedy mohou zjistit, že fekální laktoferin není u onemocnění tenkého střeva tak užitečný, ale domnívám se, že při objednávání tohoto testu bychom měli brát v úvahu lokalizaci a závažnost onemocnění. Musíme pochopit výchozí oblast zánětu spolu s výchozími hladinami laktoferinu, sledovat je v průběhu času a porovnávat změny v rámci daného pacienta, abychom mohli toto vyšetření využít jako nástroj pro vedení terapeutického managementu.
Kromě toho mohou být budoucí studie korelující fekální laktoferin s histologickou závažností užitečné pro lékaře sledující pacienty do hluboké remise.
Dr Abraham nemá žádné relevantní střety zájmů, které by mohl zveřejnit.
Navržená literatura
Abraham BP, Kane S. Fecal markers: calprotectin and lactoferrin. Gastroenterol Clin North Am. 2012;41(2):483-495.
Barré A, Tarassishin L, Eisele C, et al. Faecal lactoferrin is a reliable IBD biomarker during pregnancy . J Crohns Colitis. 2018;12(supplement_1):S178.
Buderus S, Boone JH, Lentze MJ. Fekální laktoferin: spolehlivý biomarker střevního zánětu u dětské IBD. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:578527.
Klimczak K, Lykowska-Szuber L, Eder P, et al. Diagnostická užitečnost fekálního laktoferinu při hodnocení aktivity Crohnovy choroby. Eur J Intern Med. 2015;26(8):623-627.
Koslowsky B, Livovsky DM, Goldin E, Bar-Gil Shitrit A. Hladiny laktoferinu ve stolici jsou během těhotenství stabilní . J Crohns Colitis. 2017;
11(supplement_1):S233.
Langhorst J, Boone J, Lauche R, Rueffer A, Dobos G. Faecal lactoferrin, calprotectin, PMN-elastase, CRP, and white blood cell count as indicators for mucosal healing and clinical course of disease in patients with mild to moderate ulcerative colitis: post hoc analysis of a prospective clinical trial. J Crohns Colitis. 2016;10(7):786-794.
Schoepfer A, Reinisch W. Serial fecal calprotectin and lactoferrin measurements for early diagnosis of pouchitis after proctocolectomy for ulcerative colitis: is pouchoscopy no longer needed? Am J Gastroenterol. 2015;110(6):888-890.
Wang Y, Pei F, Wang X, Sun Z, Hu C, Dou H. Diagnostická přesnost fekálního laktoferinu u zánětlivých střevních onemocnění: metaanalýza. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):12319-12332.
Yamamoto T, Bamba T, Umegae S, Matsumoto K. Vliv časných endoskopických lézí na klinický průběh pacientů po ileokolonické resekci pro Crohnovu chorobu: pětiletá prospektivní kohortová studie. United European Gastroenterol J. 2013;1(4):294-298.