V posledních měsících byly zjištěny varianty viru SARS-CoV-2, které jsou neobvyklé tím, že mají mnohem více mutací genomu než dříve zjištěné. Tyto varianty byly nazvány „varianty vzbuzující obavy“ (VOC), protože se předpokládá, že mutace genomu mohou mít vliv na přenos, imunitní kontrolu a virulenci. Níže se věnuji každé z těchto otázek zvlášť.
Přenos
Linie SARS-CoV-2 nazvaná B.1.1.7 vznikla ve Spojeném království v září 2020 a skrývá 17 genomových mutací, z nichž některé vedou ke změnám aminokyselin v proteinu spike (na obrázku). Podobné, ale odlišné varianty byly zjištěny i na jiných místech, včetně Jihoafrické republiky (B.1.135) a Brazílie, ale linie B.1.1.7 byla nejlépe prozkoumána. Dobrý přehled změn naleznete v tomto rukopise. Řada důkazů vedla k závěru, že viry linie B.1.1.7 mohou mít zvýšenou přenosnost ve srovnání s předchozími izoláty. Patří mezi ně rychlé vytlačení předchozích variant ve Spojeném království během krátké doby; zjevné zvýšení R indexu u těchto variant; a zvýšené hladiny virové RNA ve výplachu nosohltanu měřené pomocí PCR nebo sekvenování RNA.
Virologická definice přenosu je pohyb virů z jednoho hostitele na druhého. V případě SARS-CoV-2 k takovému přenosu dochází, když jsou infekční částice viru vydechovány v dýchacích kapénkách a dostanou se k jinému hostiteli, kde iniciují infekci. Všechny výše uvedené důkazy o zvýšeném přenosu linie B.1.1.7 jsou nepřímé a neprokazují, že se tyto varianty ve virologickém smyslu skutečně lépe přenášejí mezi hostiteli. Nárůst populace této varianty může být například důsledkem změn v chování lidí. Index R, měřítko přenosnosti, je ovlivněn nejen virem, ale i lidským chováním. Zjištění zvýšených hladin RNA ve výplachu nosohltanu je rovněž neprůkazné s ohledem na přenos. Virová RNA není totéž co infekční virus a nebyly provedeny žádné studie měřící vylučování infekčního viru z jedinců infikovaných variantami linie B.1.1.7 ve srovnání s jinými variantami.
Není pochyb o tom, že linie B.1.1.7 rychle vytlačila ostatní ve Spojeném království. Zda je toto chování způsobeno zvýšenou schopností viru přenášet se z jednoho hostitele na druhého, nebylo prokázáno. Varianta byla zjištěna i v jiných zemích a její rozptýlení v těchto lokalitách neodpovídá zvýšenému přenosu (jak jsem jej definoval výše). Například nyní víme, že linie B.1.1.7 se vyskytovala v USA 5-6 týdnů před jejím zjištěním ve Spojeném království, avšak od ledna tvořila pouze 0,3 % případů na celostátní úrovni. Po dvou měsících cirkulace v Kalifornii se odhaduje, že tato linie představuje 0,4 % případů ve srovnání s 1,2 % v podobném okamžiku ve Spojeném království. Na Floridě je tato linie spojena s vyšším rozšířením, 0,7 % případů, ale v ostatních státech USA tomu tak není.
Tyto údaje zdůrazňují, že nelze vyvozovat závěr, že linie B.1.1.7 je biologicky přenosnější. Ve hře je pravděpodobně více faktorů, a proto je lepší pohlížet na varianty linie B.1.1.7 a další z hlediska jejich fitness – reprodukčního úspěchu viru. Fitness může ovlivňovat mnoho faktorů, nejen přenos. Mohou zahrnovat zvýšenou fyzickou stabilitu částice, zvýšenou odolnost vůči imunitním reakcím, delší dobu přítomnosti viru v nosohltanu, zvýšenou produkci infekčního viru v hostiteli, účinnější usazení infekce v hostiteli a další. Mírné zvýšení kteréhokoli z těchto faktorů může vést k určité variantě v populaci, ale ve skutečnosti neovlivní přenos z člověka na člověka. Je také třeba vzít v úvahu, zda se takové mutace šíří prostřednictvím efektu zakladatele – být ve správný čas na správném místě.
Statistické modely, které byly použity k aproximaci přenosu variant SARS-CoV-2, nemohou prokázat biologickou vlastnost, protože pohon v populaci může být důsledkem různých parametrů fitness. Je zapotřebí experimentů buď na zvířecích modelech (v takovém případě není známa relevance pro člověka), nebo měření infekčního viru u lidí. Zatím nic z toho nebylo u současných variant provedeno.
Imunitní kontrola
Daleko bezprostřednějším problémem je, zda některá ze změn v proteinu hrotu v rámci VOC ovlivňuje schopnost imunitní odpovědi kontrolovat infekce. Tato otázka byla přímo řešena u neutralizačních protilátek, např. těch, které mohou blokovat infekci. Protilátky rozpoznávají specifické bílkovinné sekvence na virové částici a konkrétně protein spike u těch, kterým byla podána mRNA vakcína. Některé změny hrotu identifikované ve variantách se nacházejí v oblastech, o nichž je známo, že vážou protilátky. V důsledku toho je důležitou otázkou, zda očkování může inhibovat infekci variantními viry.
Tato otázka byla řešena jak u vakcíny Moderna, tak u mRNA vakcíny společnosti Pfizer. Séra osob imunizovaných vakcínou mRNA-1273 účinně neutralizovala pseudotypové viry nesoucí hrotový glykoprotein SARS-CoV-2 z linie B.1.1.7. Tato séra měla snížený (6,4násobný) neutralizační titr, pokud byla použita jihoafrická linie B.1.351. Tato séra však stále plně neutralizovala B.1.351 s titrem 1:290, což může být dostatečné pro prevenci závažného COVID-19. Společnost Moderna nicméně oznámila, že bude postupovat při vývoji modifikované vakcíny (mRNA-1273.351), která kóduje B.1.351 aminokyselinové změny.
V samostatné studii byla séra osob očkovaných vakcínou Pfizer BNT162b2 mRNA testována v neutralizačních testech s použitím SARS-CoV-2 virů s vybranými změnami aminokyselin hrotu z linie B.1.1.7 (delece aminokyselin 69/70, N501Y, D614G) nebo B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Tyto změny měly malý vliv na neutralizaci sérami. Upravené viry však neobsahují úplný soubor změn nalezených ve virech B.1.1.7 a B.1.351, což může vysvětlovat rozdílné výsledky při porovnání sér s protilátkami vyvolanými mRNA-1273.
Tato pozorování poskytují jistotu, že obě mRNA vakcíny poskytnou ochranu proti COVID-19 způsobené v současnosti cirkulujícími variantami. Je však třeba zvýšit genomický dohled, aby bylo zajištěno rychlé odhalení všech nových změn hrotu, které by mohly vzniknout, a stanovení jejich vlivu na neutralizaci.
Závažnost onemocnění
Předchozí studie neprokázala, že by viry linie B.1.1.7 byly spojeny se zvýšeným rizikem hospitalizace nebo úmrtí. Po prozkoumání dalších údajů ze tří samostatných studií však skupina NERVTAG dospěla k závěru, že existuje „reálná možnost, že infekce VOC B.1.1.7 je spojena se zvýšeným rizikem úmrtí ve srovnání s infekcí viry bez VOC“. K tomuto závěru dospěla na základě statistických analýz hlášených počtů úmrtí u osob infikovaných VOC B.1.1.7 nebo neinfikovaných VOC viry. Například v jedné studii bylo relativní riziko úmrtí 1,35 (s 95% intervalem spolehlivosti 1,08-1,68). V jiné studii byl průměrný poměr úmrtnosti mezi případy způsobenými VOC nebo neVOC viry 1,36 (95% CI 1,18-1,56). Jedná se o malé rozdíly s velkými intervaly spolehlivosti od žádného účinku po větší účinek a autoři poznamenávají, že absolutní riziko úmrtí zůstává nízké. Statistiky jsou vypočteny na základě analýzy omezeného souboru dat všech úmrtí souvisejících s COVID-19 (8 %), a tudíž mohou být chybné. Navíc se nezdá, že by v souvislosti s infekcí viry VOC existovalo zvýšené riziko hospitalizace. Podle mého výkladu tato zpráva slouží hlavně jako varování, aby se pokračovalo v genomickém sledování variant s ohledem na riziko úmrtí, a nedochází k závěru o příčinné souvislosti.
Aktualizace: Společnost Novavax právě zveřejnila první výsledky své vakcíny COVID-19 založené na hrotovém proteinu ve třetí fázi. Účinnost byla ve Velké Británii téměř 90 %, ale v menší studii v Jižní Africe byla proti variantě B.1.135 50%.