Kvadrivalentní vakcína proti rakovině děložního čípku způsobené lidským papilomavirem (HPV) zabraňuje vzniku dysplazie děložního čípku vysokého stupně (CIN 2/3), karcinomu děložního čípku, dysplastickým lézím vulvy vysokého stupně (VIN 2/3) a vzniku bradavic na zevních pohlavních orgánech v příčinné souvislosti s typy HPV 6, 11, 16 a 18.
Lidský papilomavirus (HPV) se skládá z kruhových molekul DNA o délce 8 000 párů bází, které jsou obaleny dvoumolekulovým proteinovým pláštěm. Je popsáno více než 120 typů, z nichž pouze 15 je považováno za vysoce rizikové pro vznik rakoviny děložního čípku.
Cyklus začíná, když se infekční částice dostanou malými trhlinami do bazální vrstvy epitelu. Tam se připojují k buňkám a pronikají do nich. Předpokládá se, že k udržení infekce musí virus infikovat epiteliální kmenovou buňku.
HPV infekce je asymptomatická a většina případů spontánně odezní: 70 % během prvního roku a 90 % během prvních dvou let, přičemž následně nabízí ochranu proti reinfekci. Zbývající procento progreduje do neoplastických epiteliálních změn vedoucích k prekancerózám nízkého stupně, které v 60 % případů rovněž spontánně odezní. Ve zbývajících případech dochází k rozvoji prekanceróz vysokého stupně, které mohou v případě neléčení vést k rakovině děložního čípku, jejíž progrese trvá 30-40 let.
HPV se přenáší téměř výhradně pohlavním stykem. Její výskyt v ženské populaci je celosvětově 10-15 % od věku 30-35 let, i když s významnými územními rozdíly. Ve Španělsku se průměrná sazba v nižším segmentu pohybuje kolem 3 %. V mladším věku je výskyt vyšší, ale většina těchto viróz spontánně vymizí bez následků během prvního nebo druhého roku.
HPV vakcína
Tetravalentní vakcína je indikována k prevenci dysplazie děložního hrdla vysokého stupně (CIN 2/3), karcinomu děložního hrdla, dysplastických lézí vulvy vysokého stupně (VIN 2/3) a bradavic zevních genitálií (condyloma acuminata) v příčinné souvislosti s HPV typy 6, 11, 16 a 18.
Konečným dlouhodobým cílem vakcíny proti HPV je prevence invazivní rakoviny děložního čípku. Dalšími souvisejícími cíli jsou prevence dalších rakovin souvisejících s HPV: vulvární, vaginální, anální a penilní a pravděpodobně i orofaryngeální. V krátkodobém a střednědobém horizontu je cílem prevence prekurzorových lézí karcinomu děložního hrdla, cervikální intraepiteliální neoplazie a CIN, zejména nezbytné prekurzorové léze CIN 3. Kvadrivalentní vakcína navíc zvyšuje krátkodobou možnost prevence genitálních bradavic/kondylomů a recidivující respirační papilomatózy způsobené HPV typy 6 a 11.
Kvadrivalentní vakcína obsahuje částice podobné viru (VLP) typů 6, 11, 16 a 18 a jako adjuvans používá hliníkovou sůl. Doporučené očkovací schéma po klinickém vývoji se skládá ze 3 intramuskulárních dávek po 0,5 ml. Druhá dávka se podává 2 měsíce po první dávce a třetí po 6 měsících. Posilovací dávka není nutná (obr. 1).
Obr. 1. Dávkování tetravalentní HPV vakcíny
Vakcína je určena pro ženy ve věku 16-26 let a dívky a chlapce ve věku 9-15 let. Její účinnost nebyla hodnocena u mužů.
Mechanismus účinku
Vakcína vyvolává tvorbu specifických protilátek, které zasahují do procesu přenosu viru tím, že se vážou na HPV a neutralizují jej, čímž mu zabraňují proniknout do cílových epiteliálních buněk.
Neinfekční rekombinantní tetravalentní vakcína je připravena z vysoce purifikovaných VLP hlavního kapsidového proteinu L1 HPV typů 6, 11, 16 a 18. VLP neobsahují virovou DNA, nemohou infikovat buňky, rozmnožovat se ani způsobovat onemocnění. HPV infikuje pouze člověka, ale studie na zvířatech s analogy papilomavirů naznačují, že účinnost L1 VLP vakcín je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi (obr. 2).
Obr. 2. Vakcína simuluje virovou kapsidu
Z typů HPV přítomných ve vakcíně:
- HPV 16 a 18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % případů dysplazie děložního hrdla vysokého stupně (CIN 2/3) a adenokarcinomu in situ (AIS) a přibližně 70 % případů dysplazie vulvy vysokého stupně (VIN 2/3) u mladých žen před menopauzou. HPV 16 a 18 jsou také zodpovědné za většinu skvamózních vaginálních lézí vysokého stupně (VaIN 2/3). Ostatní typy HPV, které vakcína neobsahuje, jsou zodpovědné za 20-30 % zbývajících případů CIN 2/3, VIN 2/3 a VaIN 2/3. CIN 3 je uznávaným bezprostředním předchůdcem invazivního karcinomu děložního hrdla. VIN 3 je hlavním rizikovým faktorem pro vznik karcinomu vulvy u mladých premenopauzálních žen infikovaných karcinogenními typy HPV.
- HPV 6 a 11 jsou zodpovědné za přibližně 90 % případů genitálních bradavic.
- HPV 6, 11, 16 a 18 jsou zodpovědné za 35-50 % případů CIN 1 nebo dysplazie děložního hrdla nízkého stupně.
Bezpečnost a účinnost
Účinnost vakcíny byla hodnocena ve 4 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze II a III u celkem 20 541 žen ve věku 16-26 let, které byly přijaty a očkovány bez předchozího screeningu na přítomnost HPV infekce.
Primární koncové body účinnosti zahrnovaly vulvární a vaginální léze (genitální bradavice, VIN, VaIN) a CIN jakéhokoli stupně související s HPV 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a AIS související s HPV 16 nebo 18 (protokol 015, FUTURE II), perzistující infekci související s HPV 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 007) a perzistující infekci související s HPV 16 (protokol 005).
CIN 2/3, dysplazie středního až vysokého stupně, byla v klinických studiích použita jako náhradní klinický marker pro rakovinu děložního čípku.
Nežádoucí účinky
V klinických studiích pouze 0,2 % subjektů odstoupilo ze studie z důvodu nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly následující:
- Velmi časté:
– Pyrexie.
– V místě vpichu: erytém, bolest, otok. - Časté:
– V místě vpichu: krvácení, pruritus. - S frekvencí nižší než 1 % byly pozorovány následující příznaky:
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: - Velmi vzácné:
Bronchospasmus. - Poruchy kůže a podkožní tkáně:
– Kopřivka.
HPV infekce je asymptomatická a většina případů spontánně odezní: 70 % během prvního roku a 90 % během prvních 2 letVakcína vyvolává tvorbu specifických protilátek, které zasahují do procesu přenosu viru tím, že se vážou na HPV a neutralizují ho, aby mu zabránily proniknout do cílových epiteliálních buněk.