Testování ovariální rezervy a diagnostika snížené ovariální rezervy

Několik důležitých souvislostí

Ovariální rezerva ženy se týká množství i kvality jejích vajíček a snížená ovariální rezerva znamená, že jeden z těchto faktorů nebo oba klesají.

Překvapivě nejvíce vajíček (oocytů) mají ženy v době, kdy je mohou nejméně využít, tedy před narozením plodu ve 20. týdnu. Po porodu se tato zásoba oocytů zmenšuje, až jich v době menopauzy zbývá jen velmi málo. Testování ovariální rezervy specifické pro množství dostupných oocytů se skládá z biochemických a ultrazvukových testů, které představují přehled o tom, kde se žena v tomto kontinuu nachází. Při plánování těhotenství, ať už s využitím pokročilých reprodukčních technologií (ART), nebo bez nich, je velmi důležité mít přesné posouzení reprodukčního potenciálu. Pokud přistoupíte k ART, testování ovariální rezervy diktuje stimulační protokoly, aby se předešlo nežádoucím výsledkům, jako je zrušení cyklu nebo ovariální hyperstimulace. V tomto článku se budeme zabývat dostupnými testy, jejich použitelností a úskalími a tím, jak nejlépe diskutovat s pacientkami o výsledku.

Co se týče kvality oocytů, miliony vajíček, které představují zásobu oocytů ženy, jsou po léta neaktivní, zastavené v meióze (dělení pohlavních buněk). Příště se tyto oocyty znovu aktivují a meióza se obnoví po selekci v rámci dominantního folikulu, v době ovulace s přílivem luteinizačního hormonu (LH). Takže v době, kdy se očekává obnovení buněčného dělení, mohou být oocyty pozastaveny uprostřed buněčného dělení od 13 let až po více než 40 let. Dělení buněk je proces, který vyžaduje značné množství energie. Se stárnutím oocytů stárne i buněčné ústrojí, které je pro efektivní dělení buněk klíčové. Stárnoucí oocyty proto nemusí reagovat tak dobře jako mladší vajíčka, jakmile se rekrutují z původní zásoby. Tyto starší oocyty jsou méně efektivní při správném dokončení meiotického dělení buněk, a proto jsou vystaveny zvýšenému riziku aneuploidie (abnormální počet chromozomů v embryu, který je často smrtelný). To je často příčinou exponenciálního poklesu plodnosti a nárůstu potratovosti u žen, které se pokoušejí otěhotnět v pozdějším reprodukčním věku. Tento pokles schopnosti oocytu dokončit meiózu bez chyb je odrazem „kvality“ oocytu a kromě věku ženy neexistuje žádný způsob, jak vyhodnotit pravděpodobnost meiotické chyby oocytu.

Co se týče množství, míra vyčerpání folikulů se u jednotlivých žen značně liší. Chronologický věk je důležitým faktorem při poradenství pacientkám s neplodností, ale je důležité si uvědomit, že dvě věkově shodné ženy mohou mít velmi rozdílnou úroveň ovariální rezervy. Ačkoli některé životní návyky, jako je kouření, trauma z operace nebo ozařování/chemoterapie, mohou být pro oocyty škodlivé, cvičení a zdravá strava jsou důležité, ale ne nutně ochranné. Skutečnost, že zdravá, aktivní žena po čtyřicítce může mít stále sníženou ovariální rezervu, ukazuje na nevyhnutelnou realitu stárnutí vaječníků.

Snížená ovariální rezerva (DOR) je termín, který označuje, že pokles zásoby oocytů dosáhl úrovně, kdy zhoršuje plodnost. DOR se vyskytuje i u žen s pravidelnými menstruačními cykly. Těm, u nichž je diagnostikována DOR, lze poradit, že budou mít nižší odezvu na stimulační léky, vyšší míru zrušení a nižší šanci na otěhotnění po cyklu IVF než věkově odpovídající žena, jejíž vyšetření ovariální rezervy je v normě.

Ačkoli by bylo užitečné, kdyby vyšetření ovariální rezervy odráželo kvalitu i kvantitu zbývajících (a pro danou pacientku dostupných) oocytů, existuje silnější souvislost mezi výsledkem vyšetření a množstvím dostupných oocytů, nikoli jejich kvalitou nebo způsobilostí. Výzkumy prediktivní hodnoty stávajících testů jsou většinou prováděny v prostředí vysoce rizikové populace, tj. u žen, které se dostaví do center pro léčbu neplodnosti, a při extrapolaci těchto výsledků na skupinu s nízkým rizikem, jako jsou ženy, u nichž nebyla diagnostikována subfertilita, je třeba postupovat opatrně. Použitelnost výsledků by tedy měla být především vodítkem pro lékaře ohledně očekávaných výsledků během cyklů ART, například reakce na stimulační léky, případné zrušení cyklu a šance na otěhotnění po léčebném cyklu. Méně spolehlivé jsou při použití k předpovědi pravděpodobnosti přirozeného těhotenství nebo kdy nastane menopauza. Žádný test také nepředpovídá reprodukční potenciál a při interpretaci výsledků je vždy třeba zohlednit anamnézu a klinický obraz pacientky.

Testování ovariální rezervy

Historicky se jako „zlatý standard“ testování ovariální rezervy používala hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) 2.-4. den cyklu. FSH je produkován hypofýzou a je důležitým hormonem nezbytným pro růst folikulů, zejména malých folikulů. Jak folikul roste, produkuje estradiol (E2) a inhibin B a zvýšení těchto hormonů snižuje uvolňování FSH z hypofýzy. Dostatečná hladina E2 a inhibinu B v časném folikulu tak udržuje FSH na normální úrovni. Hladiny E2 a FSH jsou nepřímo úměrné, takže nižší hladiny E2 by signalizovaly hypofýze, aby zvýšila produkci FSH. V důsledku toho je důležité při odběru FSH stanovit také hladinu E2, aby se zajistilo, že E2 není zvýšený (>60-80 pg/ml), což by falešně snížilo FSH. S přibývajícím věkem žen klesá množství a kvalita folikulů, které produkují. Nekvalitní folikul (nebo snížení počtu folikulů) má za následek, že hladina E2/inhibinu B není dostatečně vysoká, aby poskytla hypofýze negativní zpětnou vazbu ke snížení produkce FSH, takže dochází k jeho nadměrné sekreci. V důsledku toho může být zvýšená hladina FSH v den 2-4 indikátorem snížené ovariální rezervy. Hladina FSH >10 mIU/ml je podle 2. mezinárodních standardů Světové zdravotnické organizace (WHO) považována za známku snížené ovariální rezervy. Samotné FSH se však zdá být omezeným měřítkem ovariální odpovědi. Jeho specificita a senzitivita se v literatuře liší a je špatným prediktorem těhotenství a porodu živého dítěte, zejména u mladých (<35 let) pacientek. V důsledku toho se většina lékařů při poradenství pacientkám nespoléhá pouze na tuto hladinu.

Dynamickým měřítkem ovariální rezervy, které se v minulosti používalo, ale již se běžně nepoužívá, je clomiphene citrate challenge test (CCCT). Ženám, které podstoupí tento test, je odebrána hladina E2 a FSH 2.-4. den menstruačního cyklu. Poté se 5.-9. den užije perorálně 100 mg klomifen citrátu a 10. den se stanoví hladina FSH. Tento postup byl označen jako „zátěžový test“ pro vaječníky, protože může ukázat, jak vaječníky reagují na stimulaci, a odhalit jemnější DOR, které mohou být při použití statického testu/jediné hladiny skryty. Tento test je v podstatě biologickým testem odpovědi folikulu na inhibin B. Klomifen citrát blokuje negativní zpětnou vazbu estrogenu na hypofýzu a hypotalamus, avšak inhibin B produkovaný folikuly není klomifen citrátem blokován a je stále rozpoznáván mozkem. Při normálním testu CCCT s dostatečnou odezvou inhibinu B by mělo být FSH při vyšetření krve 10. den stále potlačeno na normální hodnoty očekávané 3. den. V poslední době se však místo tohoto testu stále častěji používají jiné metody, protože někteří se domnívají, že oproti samotnému testování hladin FSH má jen minimální až mírný přínos (pokud vůbec nějaký) a nemusí být nutně nákladově efektivní. V důsledku toho se některá centra rozhodují používat tento test u pacientek, u nichž mají podezření na slabou odpověď na stimulaci (tj. ve věku nad 35 let), zatímco jiná tento test nepoužívají vůbec.

Anti-Mullerův hormon (AMH) se začíná prosazovat jako preferované měřítko kvantitativní složky ovariální rezervy. AMH je hormon vylučovaný granulózovými buňkami, které obklopují časné, malé (do 4 mm) folikuly ve vaječníku. Normální hladiny jsou laboratorně specifické, ale mnohé používají jako hraniční hodnotu >1,0 ng/ml. Exprese AMH není gonadotropně závislá, takže ji lze odebírat kdykoli během menstruačního cyklu. Hladiny dosahují maxima ve 25 letech a s věkem klesají (opak FSH), přičemž hladina <1,0 mg/ml ukazuje na sníženou ovariální rezervu a velmi nízké hladiny lze pozorovat přibližně 5 let před menopauzou. Zvýšené hladiny AMH mají také klinickou využitelnost, protože by naznačovaly silnou ovariální odpověď a bylo prokázáno, že korelují se zvýšeným rizikem ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). AMH může být užitečný při předpovídání odpovědi na stimulaci gonadotropiny a případně i míry otěhotnění. Údaje o prediktivní hodnotě hladin AMH a živě narozených dětí se různí, i když existují určité důkazy, že by v tomto ohledu mohl být lepší než hladiny FSH. Také u žen bez anamnézy neplodnosti prospektivní randomizovaná studie zjistila, že nízké hladiny AMH nepředpovídají snížení plodnosti ve srovnání s ženami s normálními hladinami. AMH může být také užitečný při posuzování potřeby strategie zachování plodnosti. Údaje o AMH jako spolehlivém prediktivním faktoru přirozené plodnosti jsou však nejednotné, k objasnění této skutečnosti je zapotřebí rozsáhlejších studií.

Jak bylo uvedeno výše, folikuly, které se stanou dominantními a ovulují, jsou jen „špičkou ledovce“ a ukazují obrovskou míru úbytku pozorovanou při normálním lidském stárnutí. Pouze 0,1 % oocytů přítomných při porodu se dožije ovulace. Každý měsíc je ze zásoby vajíček ženy odebrána malá část folikulů (obsahujících oocyty) v naději, že budou vybrány, aby se staly dominantním foliklem. Přibližně 5.-7. den 28denního cyklu se folikul, který má nejvíce receptorů pro FSH, stává dominantním a zbývající folikuly jsou tělem znovu vstřebány. Měření počtu malých (2-10 mm), antrálních folikulů, které jsou přítomny pomocí ultrazvuku 2.-4. den, tedy před vytvořením dominantního folikulu, označované jako Antral Follicle Count (AFC), je užitečným měřítkem ovariální rezervy, protože lze ocenit, že čím nižší je celková zásoba vajíček, tím nižší je počet folikulů, které mohou být rekrutovány. Právě tyto folikuly přispívají k hladině AMH, takže není překvapením, že AFC vysoce koreluje s hladinou AMH. To potvrzuje i literatura, protože u žen s nižším AFC je vyšší pravděpodobnost zrušení pro špatnou odpověď v cyklech IVF. Literatura se rozchází, pokud jde o spodní hranice AFC, existuje určitá shoda v tom, že méně než BAFC <3-6 je znepokojující.

Ačkoli se zdá, že až do posledního desetiletí nebyly dobře zavedeny, AMH a AFC se stávají nejlepšími přístupy k prokreačnímu testování, protože jsou nejpřesnější v předpovědi špatné odpovědi na IVF (lepší než FSH). Jsou také lepší v předpovídání hyperreakce a zvýšené hladiny jednoho z nich by měly lékaře upozornit na možnost OHSS. Ačkoli se zdá, že AMH je lepší než FSH při předpovídání porodu živého dítěte, údaje o jeho schopnosti předpovídat míru potratovosti jsou rozporuplné.

Léčba DOR

Je k dispozici jen velmi málo možností léčby, pokud byla u ženy diagnostikována snížená ovariální rezerva. Jednou z rozumných a cenově dostupných strategií je doporučit pacientce, aby začala užívat doplňky stravy, jako je DHEA (dehydroepiandrosteron) a koenzym Q10. DHEA patří do skupiny steroidních hormonů známých jako androgeny, jejichž maximální hladina je u lidí ve věku kolem 20 let. Koenzym Q10 (CoQ10) je antioxidant, který vaše tělo přirozeně produkuje pro svůj růst a údržbu a hraje klíčovou roli ve funkci mitochondrií. V poslední době se objevily údaje, které naznačují, že DHEA zlepšuje funkci vaječníků, zvyšuje šance na otěhotnění a díky snížení aneuploidie snižuje počet potratů. Stejně tak existují údaje, že koenzym Q10 může nejen pomáhat zachovat zásobu vaječníkových folikulů, ale také usnadňuje ovulaci gamet schopných podporovat normální vývoj. Mezi další doporučení patří udržování zdravého životního stylu a vyhýbání se faktorům, které mohou zhoršovat plodnost, jako je zvýšený BMI a kouření.

Historicky se mělo za to, že superovulace pacientek se sníženou ovariální rezervou jim dává největší šanci na otěhotnění během léčebného cyklu, ale rostoucí počet výzkumů naznačuje, že „mini“ nebo „mírné IVF“ může nabídnout výsledky podobné běžným cyklům IVF. Konvenční IVF spočívá v podávání vysokých dávek externích hormonálních injekcí s cílem vyvinout velké množství oocytů. Tyto oocyty jsou získány během chirurgického zákroku a později oplodněny spermiemi v kontrolovaném laboratorním prostředí. Při mírné ovariální stimulaci neboli mini IVF se zpočátku používá perorální prostředek na indukci ovulace, jako je klomifen citrát nebo letrozol, a poté se podávají nízkodávkované injekce na stimulaci růstu folikulů. Protože tento přístup vede k odběru menšího počtu oocytů, lze jej provádět v lokální anestezii namísto celkové anestezie. Náklady jsou také nižší, protože se používá méně injekcí. Při porovnání konvenčního IVF a mini IVF studie zjistila, že existují dostatečné až dobré důkazy o tom, že míra klinických těhotenství se mezi oběma typy stimulace u žen, u nichž se předpokládá, že budou špatně reagovat, podstatně neliší.

Poradenství pro pacienty

Když páry začínají svou cestu za plodností, hledají odpovědi na otázku, proč se jim nedaří otěhotnět nebo proč dochází k opakovaným ztrátám těhotenství. Komplexní diagnostické vyšetření je prvním krokem k léčbě a u mnoha žen se zjistí, že mají sníženou ovariální rezervu. Přijetí a přijetí této zprávy a jejích důsledků je pro pacientky nesmírně obtížné. Ačkoli je pokles ovariální rezervy častější u žen starších 35 let, může se bohužel týkat žen v každém reprodukčním věku. Pokud vyšetření ovariální rezervy ženy (hladiny hormonů, počet folikulů) spadá do normálního rozmezí, může být jako léčba první linie doporučena méně invazivní možnost, jako je IUI (intrauterinní inseminace). Pokud se však u ženy prokáží známky snížené ovariální rezervy (nízká hladina AMH, vysoká hladina FSH, nízká hladina AFC), bude třeba ji poučit o důležitosti agresivní léčby neplodnosti, jako je IVF, aby se optimalizovala její šance na úspěch současného a potenciálního budoucího těhotenství, vyšší šance na zrušení cyklu a nižší šance na otěhotnění ve srovnání se ženami v jejím věku s normální ovariální rezervou. Je důležité pacientce sdělit, že s přibývajícím věkem bude její rezerva a kvalita/kvantita vajíček nadále klesat. To se týká zejména žen, které chtějí mít více dětí, takže výsledky testování ovariální rezervy by měly být zohledněny v souvislosti s cíli páru při plánování rodiny, například kolik dětí by chtěli mít v ideálním případě.

Jednou z nejtěžších a emocionálně nejnáročnějších možností léčby, kterou je třeba s pacientkou probrat, je potenciální potřeba OD nebo ED (darování oocytů nebo embryí), protože to vyžaduje, aby se smířila s nemožností použít vlastní vajíčka a souhlasila s použitím cizích, což je obrovská změna v její perspektivě budování rodiny a ztráta celoživotního snu. Při sdělování této citlivé zprávy pacientce nebo páru je důležité být vstřícný , ale také empatický a citlivý (přečtěte si článek Jak sdělit špatnou zprávu). Uvědomte si, že pacientka potřebuje v podstatě truchlit nad ztrátou své plodnosti. Při sdělování této informace se ujistěte, že je dostatek času na prodiskutování výsledků a zodpovězení případných doplňujících otázek, které může mít ona (nebo její partner), a zajistěte dostatek času. Zásadní je nastavit pacientce realistická očekávání, pokud jde o doporučení pro léčbu a možnost úspěchu. Mějte na paměti, že pacientka nemusí snadno přijmout vaši zprávu a může mít pochopitelně obrannou nebo agresivní reakci. Připomenete-li pacientovi, že jste mu k dispozici jako forma podpory, umožníte mu vyjádřit své pocity a obavy, jakmile bude připraven. Pacientce můžete nabídnout i další zdroje podpory, jako je rozhovor se sociálním pracovníkem nebo naplánování následné schůzky.

Testování ovariální rezervy poskytuje důležité informace týkající se pravděpodobných reprodukčních výsledků u neplodné populace. AMH a AFC se stávají nejpoužívanějšími testy pro hodnocení množství zbývajících oocytů. Hodnocení kvality zbývající zásoby oocytů zůstává neuchopitelné, i když často koreluje s věkem. V současné době neexistuje žádná skutečná léčba pro ženy s DOR, ale doplňky stravy a individuální stimulační protokoly představují možnosti. Pokud jsou výsledky testování ovariální rezervy abnormální, musíme si všichni uvědomit, že tato zpráva může být pro pacientku zničující. V důsledku toho je třeba věnovat čas a péči telefonickému oznámení těchto výsledků s ohledem na klinickou situaci pacientky a její touhu po založení rodiny.

Autorky

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN a Monica Moore, MSN, RNC
Redakce: Paul Bergh, MD

Můžete navštívit webové stránky Fertility Nurse Newsletter zde

.