Under de senaste månaderna har varianter av SARS-CoV-2 upptäckts som är ovanliga eftersom de har många fler genommutationer än tidigare. Dessa har kallats ”varianter av betydelse” (VOC) eftersom det har föreslagits att genommutationerna kan påverka överföring, immunkontroll och virulens. Nedan behandlar jag var och en av dessa frågor separat.
Transmission
Den SARS-CoV-2-linje som kallas B.1.1.7 uppstod i Storbritannien i september 2020 och hyser 17 genomiska mutationer, varav några leder till aminosyraförändringar i spikproteinet (bilden). Liknande men distinkta varianter har upptäckts på andra platser, bland annat i Sydafrika (B.1.135) och Brasilien, men B.1.1.1.7-linjen har studerats bäst. En bra sammanfattning av förändringarna finns i detta manuskript. Ett antal bevis har lett till slutsatsen att virus av B.1.1.7-linjen kan ha ökad överförbarhet jämfört med tidigare isolat. Dessa inkluderar den snabba förskjutningen av tidigare varianter i Storbritannien inom en kort tidsperiod, en uppenbar ökning av R-indexet för sådana varianter och ökade nivåer av viralt RNA i nasofaryngeala tvättar som mäts genom PCR eller RNA-sekvensering.
Den virologiska definitionen av överföring är förflyttning av virus från en värd till en annan. I fallet med SARS-CoV-2 sker en sådan överföring när infektiösa viruspartiklar andas ut i andningsdroppar och anländer till en annan värd, där de inleder en infektion. De bevis som nämns ovan för ökad överföring av B.1.1.7-linjen är alla indirekta och bevisar inte att varianterna faktiskt överförs, i virologisk mening, bättre mellan värdar. Variantens populationsökning kan till exempel vara en följd av förändringar i det mänskliga beteendet. R-indexet, ett mått på överförbarhet, påverkas inte bara av viruset utan även av mänskligt beteende. Upptäckten av ökade nivåer av RNA i nasofaryngeal tvätt är inte heller entydig när det gäller överföring. Viralt RNA är inte detsamma som infektiöst virus, och inga studier har gjorts som mäter utsöndring av infektiöst virus från personer som infekterats med varianter av B.1.1.7-linjen jämfört med andra varianter.
Det råder ingen tvekan om att B.1.1.1.7-linjen snabbt har trängt undan andra i Storbritannien. Huruvida detta beteende beror på en ökad förmåga hos viruset att överföras från en värd till en annan har inte kunnat påvisas. Varianten har också upptäckts i andra länder och dess spridning på dessa platser är inte förenlig med ökad överföring (enligt min definition ovan). Till exempel vet vi nu att B.1.1.7-varianten fanns i USA 5-6 veckor innan den upptäcktes i Storbritannien, men i januari utgjorde den bara 0,3 % av fallen i landet. Efter två månaders cirkulation i Kalifornien uppskattas denna linje stå för 0,4 % av fallen jämfört med 1,2 % vid en liknande tidpunkt i Förenade kungariket. I Florida är linjen förknippad med högre spridning, 0,7 % av fallen, men detta är inte fallet i andra amerikanska delstater.
Dessa uppgifter understryker att vi inte kan dra slutsatsen att B.1.1.1.7-linjen är biologiskt mer överförbar. Flera faktorer spelar sannolikt in, och det är därför det är bättre att betrakta varianterna av B.1.1.1.7-linjen och andra varianter i termer av deras fitness – virusets reproduktionsframgång. Många faktorer kan påverka fitness, inte bara överföringen. Det kan handla om ökad fysisk stabilitet hos partikeln, ökad motståndskraft mot immunsvar, längre varaktighet för viruset i nasofarynx, ökad produktion av infektiöst virus i värden, effektivare etablering av infektion i en värd, med mera. En liten ökning av någon av dessa faktorer kan leda till en viss variant inom en population utan att påverka överföringen från person till person. Huruvida sådana mutationer sprids genom grundareffekt – att vara på rätt plats vid rätt tidpunkt – måste också beaktas.
De statistiska modeller som har använts för att approximera överföringen av varianter av SARS-CoV-2 kan inte bevisa en biologisk egenskap eftersom drivkraften genom en population kan vara en följd av olika fitnessparametrar. Det behövs experiment antingen i djurmodeller (i så fall är relevansen för människor okänd) eller mätning av smittsamt virus hos människor. Hittills har inget av det sistnämnda gjorts för de aktuella varianterna.
Immunkontroll
En mer omedelbar fråga är om någon av förändringarna i spikproteinet inom VOC påverkar immunförsvarets förmåga att kontrollera infektioner. Denna fråga har behandlats direkt för neutraliserande antikroppar, t.ex. sådana som kan blockera en infektion. Antikroppar känner igen specifika proteinsekvenser på viruspartikeln, och specifikt spikeproteinet för dem som fått mRNA-vaccinet. En del av de spikförändringar som identifierats i varianter finns i regioner som är kända för att binda antikroppar. En viktig fråga är därför om vaccinering kan hämma infektion med variantvirus.
Denna fråga har behandlats för både Moderna- och Pfizers mRNA-vaccin. Sera från personer som vaccinerats med mRNA-1273 neutraliserade effektivt pseudotypade virus med SARS-CoV-2 spikglykoproteinet från B.1.1.7-linjen. Dessa serum hade en minskad (6,4 gånger) neutraliseringstiter när den sydafrikanska B.1.351-linjen användes. Dessa serum neutraliserade dock fortfarande fullständigt B.1.351 med en titer på 1:290, vilket kan vara tillräckligt för att förhindra allvarlig COVID-19. Moderna har dock meddelat att man kommer att lansera ett modifierat vaccin (mRNA-1273.351) som kodar för B.1.351 aminosyraförändringar.
I en separat studie testades sera från personer som vaccinerats med Pfizers BNT162b2 mRNA-vaccin i neutraliseringsanalyser med hjälp av SARS-CoV-2 virus med utvalda spikaminosyraförändringar från B.1.1.7 (borttagning av aminosyrorna 69/70, N501Y, D614G) eller B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Dessa förändringar hade små effekter på neutraliseringen med sera. De konstruerade virusen innehåller dock inte hela den uppsättning förändringar som finns i B.1.1.7- och B.1.351-virus, vilket kan förklara de olika resultaten jämfört med sera med antikroppar inducerade av mRNA-1273.
Dessa observationer ger förtroende för att de två mRNA-vaccinerna kommer att ge skydd mot COVID-19 som orsakas av för närvarande cirkulerande varianter. Den genomiska övervakningen måste dock ökas för att säkerställa att eventuella nya spikförändringar som kan uppstå upptäcks snabbt och att deras effekter på neutraliseringen bestäms.
Sjukdomens svårighetsgrad
En tidigare studie visade inte på bevis för att virus av B.1.1.1.7-linjen var förknippade med en ökad risk för sjukhusvistelse eller död. Efter granskning av ytterligare uppgifter från tre separata studier drar NERVTAG emellertid slutsatsen att det finns en ”realistisk möjlighet att infektion med VOC B.1.1.7 är förknippad med en ökad risk för dödsfall jämfört med infektion med icke-VOC-virus”. Denna slutsats har dragits genom statistiska analyser av de rapporterade dödssiffrorna bland personer som infekterats med VOC B.1.1.7 eller andra virus än VOC-virus. I en studie var t.ex. den relativa risken för dödsfall 1,35 (med ett 95-procentigt konfidensintervall på 1,08-1,68). I en annan studie var det genomsnittliga förhållandet mellan falldödlighetskvoterna mellan fall orsakade av VOC-virus och icke-VOC-virus 1,36 (95 % CI 1,18-1,56). Detta är små skillnader med stora konfidensintervall som sträcker sig från ingen effekt till större effekt, och författarna noterar att den absoluta risken för dödsfall förblir låg. Statistiken har beräknats genom analys av ett begränsat dataset av alla COVID-19-relaterade dödsfall (8 %) och kan följaktligen vara felaktig. Dessutom verkar det inte finnas någon ökad risk för sjukhusvistelse i samband med infektion med VOC-virus. Min tolkning av denna rapport är att den främst tjänar som en varning för att fortsätta den genomiska övervakningen av varianter med avseende på dödsrisk och kommer inte fram till någon slutsats om kausalitet.
Uppdatering: Novavax har just släppt de första resultaten av sitt fas 3, spikproteinbaserade COVID-19-vaccin. Effektiviteten var nästan 90 % i Storbritannien, men i en mindre studie i Sydafrika var den 50 % mot varianten B.1.135.