- Antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet eller ADCC är en kritisk mekanism som ligger till grund för den kliniska effekten av terapeutiska antikroppar mot cancer;
- Granulexocytos är en viktig mekanism i antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet eller ADCC
- Ligering av Fc-receptorn (FcR) stimulering av aktiverade humana NK-celler stimulerar uttrycket av Fas-ligand på NK-celler underlättar dödandet av Fas-bärande cancerceller.
Under de senaste decennierna har antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet eller ADCC identifierats som en av de kritiska mekanismer som ligger till grund för den kliniska effekten av terapeutiska antikroppar mot cancer. ADCC är ett cellmedierat medfött immunsvar. Det är en viktig effektormekanism genom vilken terapeutiska antikroppar riktade mot mål på cellytan på cancerceller utövar sin kliniska effekt.
Processen förmedlas genom Fc- och iC3b-receptorbärande effektorceller i immunförsvaret, bland annat natural killer (NK), monocyt, makrofag och eosinofil.
NK-celler är stora lymfoida celler som utövar cytotoxicitet på immunoglobulin G1 (IgG1) och IgG3
Perforin/granzym (granulexocytos) är en viktig mekanism som är involverad i denna målinriktade process för att döda cancerceller. Denna väg är kritisk för värdens försvarsmekanismer, inklusive viral clearance och tumörcellsdödning.
Förutom granulexocytos stimulerar ligering av Fc-receptorn (FcR) stimulering av aktiverade humana NK-celler uttryck av Fas-ligand (FasL eller CD95L, ett typ-II transmembranprotein som tillhör tumörnekrosfaktor (TNF)-familjen) på NK-celler (detta är transkriptionell uppreglering av Fas-ligand). Detta underlättar i sin tur Fas-bärande (CD95/APO-1) dödande av cancerceller.
För övrigt, när vilande NK-celler aktiveras, blir deras Fas-receptorer kompetenta att leverera autokrina självmordssignaler. Interaktionen mellan Fas-liganden på de Fc-receptor-stimulerade NK-cellerna och deras Fas-receptorer kan leda till apoptos hos NK-cellerna, vilket kritiskt påverkar dessa cellers förmåga att förmedla parakrin och autokrin celldöd.
Antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet: Processen
- En antikropp, t.ex. ett immunoglobulin G (IgG), binder till en målcancercell som har identifierats av specifika antikroppar. Fc-delen av denna antikropp känns igen av Fc-receptorn hos en NK-cell (eller PBMC-cell).
- NK, stora lymfoida celler som utövar cytotoxicitet på IgG1 eller IgG3 opsoniserade mål genom att frigöra perforin (ett cytolytiskt protein som återfinns i granulerna hos cytotoxiska T-lymfocyter eller CTL) och granzymer (giftiga cytoplasmatiska granuler)
- Vid degranulering infogar sig perforin i målets cancercells plasma-membran.
- Efter att ha trängt in i målcancercellen lyserar denna process aktivt (utlöser apoptos)
Exempel
I cirka 30 % av alla bröstcancerformer uppvisar cellerna onormalt höga nivåer av den konstitutivt aktiva receptorn, den humana epidermala tillväxtfaktorsreceptorn 2 eller HER2, på sin yta. Dessa bröstcancerformer kallas HER2-positiv bröstcancer. HER2 kan i detta fall användas som målantigen.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) hämmar tillväxten av HER2-positiv bröstcancer genom aktivering av ett tumörsvar hos värden via ADCC
Klinisk effekt
Studier har visat att avlägsnande av de fukosylerade antikroppsingredienserna från antikroppsterapeutiska läkemedel framkallar hög ADCC genom att man undviker de hämmande effekterna av plasma-IgG på FcgammaRIIIa-bindning (effektor sidointeraktion) och av fukosylerade antikroppar på antigenbindning (målsidointeraktion).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Differentiellt uttryck av granzymes A och B i mänskliga undergrupper av cytotoxiska lymfocyter och T-regulatoriska celler. Blod. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Länk till artikeln: http://www.bloodjournal.org/…
Länk till PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc-receptorinducerat uttryck av Fas-ligand på aktiverade NK-celler underlättar cellmedierad cytotoxicitet och efterföljande autokrin NK-cellapoptos. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Länk till artikeln:
Länk till PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Två mekanismer för den förbättrade antikroppsberoende cellulära cytotoxiciteten (ADCC) av icke-fucosylerade terapeutiska antikroppar i mänskligt blod. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Länk till artikeln: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Länk till PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…