Det quadrivalenta vaccinet mot livmoderhalscancer orsakad av humant papillomvirus (HPV) förebygger höggradig livmoderhalsdysplasi (CIN 2/3), livmoderhalscancer, höggradiga dysplastiska lesioner i vulvar (VIN 2/3) och utveckling av externa genitala vårtor som är orsakade av HPV-typ 6, 11, 16 och 18.
Humant papillomvirus (HPV) består av cirkulära DNA-molekyler som är 8 000 baspar långa och omsluts av ett proteinhölje med två molekyler. Det finns mer än 120 beskrivna typer, varav endast 15 anses ha hög risk för utveckling av livmoderhalscancer.
Cykeln börjar när de smittsamma partiklarna når epitelets basalskikt genom små sprickor. Där fäster de sig vid och tränger in i cellerna. Det har föreslagits att viruset måste infektera en epitelial stamcell för att upprätthålla infektionen.
HPV-infektion är asymtomatisk och de flesta fall försvinner spontant: 70 % inom det första året och 90 % inom de första två åren, vilket ger skydd mot återinfektion därefter. Resterande procentandelar utvecklas till neoplastiska epitelförändringar som leder till låggradiga precancerösa lesioner som också spontant går tillbaka i 60 % av fallen. De återstående fallen utvecklas till höggradiga precancerösa lesioner som, om de inte behandlas, kan leda till livmoderhalscancer, som tar 30-40 år att utvecklas.
HPV överförs nästan uteslutande sexuellt. Prevalensen bland den kvinnliga befolkningen är 10-15 % i åldern 30-35 år i hela världen, men med stora territoriella skillnader. I Spanien ligger den genomsnittliga räntan i det lägre segmentet på cirka 3 %. I yngre åldrar är siffrorna högre, men de flesta av dessa virala förekomster försvinner spontant, utan att lämna några spår efter sig, inom det första eller andra året.
HPV-vaccin
Det tetravalenta vaccinet är indicerat för förebyggande av höggradig livmoderhalsdysplasi (CIN 2/3), livmoderhalscancer, höggradiga dysplastiska lesioner i vulvar (VIN 2/3) och externa genitala vårtor (condyloma acuminata) som är orsakade av HPV-typerna 6, 11, 16 och 18.
Det ultimata långsiktiga målet med HPV-vaccinet är att förebygga invasiv livmoderhalscancer. Andra mål i samband med detta är att förebygga de andra HPV-relaterade cancerformerna: vulvacancer, vaginalcancer, analcancer, peniscancer och troligen även orofaryngealcancer. På kort och medellång sikt är målet att förebygga förstadier till livmoderhalscancer, cervikal intraepitelial neoplasi och CIN, särskilt den nödvändiga förstadieförändringen CIN 3. Dessutom ger det quadrivalenta vaccinet på kort sikt möjlighet att förebygga genitala vårtor/kondylom och återkommande respiratorisk papillomatos som orsakas av HPV-typerna 6 och 11.
Det quadrivalenta vaccinet innehåller virusliknande partiklar (VLP) av typerna 6, 11, 16 och 18, och använder ett aluminiumsalt som adjuvans. Det rekommenderade vaccinationsschemat efter den kliniska utvecklingen består av tre intramuskulära doser om 0,5 ml. Den andra dosen ges två månader efter den första dosen och den tredje efter sex månader. Ingen boosterdos behövs (fig. 1).
Fig. 1. Dosering av det tetravalenta HPV-vaccinet
Vaccinet är indicerat för kvinnor i åldrarna 16-26 år samt för flickor och pojkar i åldrarna 9-15 år. Dess effekt har inte utvärderats hos män.
Verkningsmekanism
Vaccinet framkallar bildandet av specifika antikroppar som stör virusöverföringsprocessen genom att binda till HPV och neutralisera det för att förhindra att det tränger in i epiteliala målceller.
Det icke-infektiösa rekombinanta tetravalenta vaccinet framställs av höggradigt renade VLP:er av L1-huvudkapsidproteinet från HPV-typerna 6, 11, 16 och 18. VLPs innehåller inget virus-DNA och kan inte infektera celler, reproducera sig eller orsaka sjukdom. HPV infekterar endast människor, men djurstudier med papillomavirusanaloger tyder på att effekten av L1 VLP-vacciner förmedlas av utvecklingen av ett humoralt immunsvar (fig. 2).
Fig. 2. Vaccinet simulerar viruskapsiden
Om HPV-typerna i vaccinet:
- HPV 16 och 18 är ansvariga för cirka 70 % av fallen av höggradig livmoderhalsdysplasi (CIN 2/3) och adenokarcinom in situ (AIS) och cirka 70 % av fallen av höggradig vulvadysplasi (VIN 2/3) hos unga premenopausala kvinnor. HPV 16 och 18 är också ansvariga för majoriteten av höggradiga squamösa vaginala lesioner (VaIN 2/3). Andra HPV-typer som inte ingår i vaccinet är ansvariga för 20-30 % av de återstående fallen av CIN 2/3, VIN 2/3 och VaIN 2/3. CIN 3 är en accepterad omedelbar föregångare till invasiv livmoderhalscancer. VIN 3 är en viktig riskfaktor för utveckling av vulvacancer hos unga premenopausala kvinnor som är infekterade med cancerframkallande HPV-typer.
- HPV 6 och 11 är ansvariga för cirka 90 % av fallen av genitala vårtor.
- HPV 6, 11, 16 och 18 är ansvariga för 35-50 % av CIN 1 eller låggradig cervikal dysplasi.
Säkerhet och effekt
Vaccinets effekt utvärderades i fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska fas II- och III-studier bland sammanlagt 20 541 kvinnor i åldern 16-26 år som rekryterades och vaccinerades utan föregående screening för HPV-infektion.
Primära effektmått inkluderade HPV 6, 11, 16 eller 18-relaterade vulvära och vaginala lesioner (genitala vårtor, VIN, VaIN) och CIN av vilken grad som helst (protokoll 013, FUTURE I), HPV 16 eller 18-relaterade CIN 2/3 och AIS (protokoll 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 eller 18-relaterad persisterande infektion (protokoll 007) och HPV 16-relaterad persisterande infektion (protokoll 005).
CIN 2/3, en måttlig till höggradig dysplasi, användes i kliniska prövningar som en surrogatklinisk markör för livmoderhalscancer.
Biverkningar
I kliniska prövningar var det endast 0,2 % av försökspersonerna som avbröt studien på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna var följande:
- Mycket vanliga:
– Pyrexi.
– Vid injektionsstället: erytem, smärta, svullnad. - Frekvent:
– På injektionsstället: blödning, pruritus. - Med en frekvens på mindre än 1 % har följande observerats:
Sjukdomar i andningsorganen, bröstkorgen och mediastinalen: - Mycket sällsynt:
Bronkospasm. - Sjukdomar i hud och underhud:
– Urtikaria.
HPV-infektion är asymtomatisk och de flesta fall försvinner spontant: 70 % inom det första året och 90 % inom de första två årenVaccinet framkallar bildandet av specifika antikroppar som stör virusöverföringsprocessen genom att binda till HPV och neutralisera det för att hindra det från att tränga in i epiteliala målceller.