G&H Vad är fekalt laktoferrin och hur kan det testas?
BA Fekalt laktoferrin är ett järnbindande protein som finns i neutrofiler. Mängden laktoferrin som frisätts av neutrofiler har visat sig korrelera med svårighetsgraden av inflammation i mag-tarmkanalen (GI). Laktoferrin är stabilt i avföring i flera dagar i rumstemperatur och ännu längre om avföringen kyls ner. Fekalt laktoferrin kan testas med hjälp av kommersiella enzyme-linked immunosorbent assays, även om endast de diagnostiska testerna för fekalt laktoferrin från TechLab är godkända av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten för att ge kvantitativa eller kvalitativa resultat. Testning av fekalt laktoferrin kan hjälpa läkare att skilja inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) från irritabelt tarmsyndrom (IBS), den första bedömningen av IBD:s svårighetsgrad och korrelation med endoskopiska fynd, övervakning av IBD-aktivitet och potentiellt förutsäga återfall i IBD.
G&H Hur kan fekalt laktoferrin vara ett ytterligare hjälpmedel för att hjälpa till att skilja aktiv IBD från IBS?
BA Testning av fekalt laktoferrin är mycket användbart när en patient presenterar sig med ospecifika gastrointestinala symtom, t.ex. buksmärta och diarré, särskilt utan tecken på alarmsymtom i form av viktförlust eller GI-blödning. Dessa ospecifika symtom kan bero på en funktionell etiologi, t.ex. IBS, eller på IBD eller GI-infektioner. Om patientens fekala laktoferrinnivå är odetekterbar, låg eller normal är det inte troligt att symtomen är relaterade till inflammation eller infektion, utan det är mer troligt att de är funktionella. Å andra sidan bör en hög fekal laktoferrinnivå föranleda en utvärdering för antingen IBD (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) eller infektiösa etiologier genom avföringspaneltest, koloskopi eller båda. Med låga fekala laktoferrinnivåer kan behovet av ytterligare utredning minskas eller undvikas, och vårdkostnaderna på lång sikt kan potentiellt sänkas.
Fekalt laktoferrinprov kan vara ganska användbart för primärvårdens läkare, eftersom provet kan hjälpa till att avgöra hur brådskande en patient med GI-symtom bör remitteras till en gastroenterolog. Vid förhöjt fekalt laktoferrin med akuta symtom bör till exempel GI-infektioner alltid uteslutas, men vid kroniska symtom bör remiss till en gastroenterolog vara motiverad.
G&H Vilka fekala laktoferrinkoncentrationer är typiskt förknippade med aktiv IBD och IBS?
BA En baslinjegränsnivå för fekalt laktoferrin som är lägre än 7,25 µg/g indikerar avsaknad av tarminflammation och för en patient med gastrointestinala symtom tyder det på en funktionell orsak (t.ex. IBS). När nivån ligger långt över denna cutoffnivå är behovet av ytterligare utvärdering tydligt. När en patient har gränsvärden strax över denna nivå bör dock läkaren använda sig av sitt omdöme för att avgöra om ytterligare testning är motiverad eller om denna nivå bör kontrolleras på nytt vid en senare tidpunkt för att se om den har förbättrats. Hos patienter med fibrostenotisk sjukdom, där det kanske inte finns någon aktiv inflammation, kan de fekala laktoferrinnivåerna vara låga trots kliniska symtom. Som med alla laboratorietester bör detta verktyg användas som ett komplement till patientens fullständiga kliniska bild för att fatta hanteringsbeslut.
G&H Hur kan fekal laktoferrin-testning hjälpa till att förutsäga återfall eller uppblossning av IBD?
BA Om en patient som är i remission av sin IBD börjar få gastrointestinala symtom, kan det vara oklart om symtomen beror på en uppblossning av IBD eller på en annan orsak. I ett sådant scenario kan förhöjt fekalt laktoferrin hjälpa till att identifiera inflammation. Att följa fekala laktoferrinnivåer hos patienter som är asymtomatiska kan också vara användbart för att förutsäga kliniskt återfall. En studie av Yamamoto och medarbetare visade att ökande nivåer av fekalt laktoferrin förutspådde kliniskt återfall innan patienten utvecklade symtom.
G&H Hur kan testning av fekalt laktoferrin hjälpa till vid den initiala bedömningen av IBDs allvarlighetsgrad?
BA Vid en ny diagnos av IBD är ileokolonoskopi den gyllene standarden för att bestämma sjukdomens lokalisering och allvarlighetsgrad. Med fekala laktoferrinnivåer är det dock möjligt att följa upplösningen av inflammationen över tid utan att patienten behöver genomgå upprepade koloskopier. När den första endoskopiska bedömningen har gjorts kan fekala laktoferrinnivåer övervakas för att se om inflammationen har förbättrats efter det att medicinsk behandling har inletts. Denna inledande bedömning är viktig, eftersom extremt höga fekala laktoferrinnivåer kan förutsäga antingen högre sjukdomsgrad eller större sjukdomsområden. En patient med isolerad allvarlig sjukdom i ileum med en yta på cirka 1-2 cm kanske inte har lika höga fekala laktoferrinnivåer jämfört med en patient som har måttlig inflammation i hela tjocktarmen. Den fekala laktoferrinnivån hjälper inte läkaren att hitta var inflammationen är lokaliserad, men den kan hjälpa till att fastställa den övergripande svårighetsgraden, och minskningen av nivåerna kan följas över tid för att bekräfta att den medicinska behandlingen är effektiv.
G&H Varför är det användbart att komplettera eller ersätta koloskopi med fekalt laktoferrinprov vid handläggning av IBD-patienter?
BA Som tidigare nämnts, om en nydiagnostiserad patient genomgår en koloskopi och påbörjar en medicinsk behandling, är det idealiskt att kontrollera om den fekala laktoferrinnivån är förhöjd och korrelerar med patientens endoskopiska poäng. Målet med IBD-behandlingen är inte längre bara klinisk remission, utan vi bör också arbeta för att uppnå läkning av slemhinnan. Det rekommenderas att upprepa en koloskopi om cirka 6-12 månader för att bedöma slemhinnans läkning efter det att medicinsk behandling har inletts. Patienterna vill dock ofta inte genomgå en upprepad koloskopi på grund av kostnaden och behovet av att ta ledigt från skolan eller arbetet. Det skulle därför vara bra om ett alternativt verktyg kunde användas för att fastställa samma resultat. Test av fekalt laktoferrin är billigare och mindre invasivt än koloskopi, kräver ingen ledighet från skola eller arbete och kan utföras när som helst efter det att behandlingen påbörjats. Ofta kan man tack vare bekvämligheten med denna testning kontrollera de fekala laktoferrinnivåerna tidigare (inom några veckor till månader efter behandlingsstart) för att bekräfta att patienten är på rätt väg mot förbättring, så att ändringar av läkemedelsdoseringen eller andra justeringar kan göras tidigt. Nivåerna kan kontrolleras på nytt efter justeringar mycket oftare än att patienten måste genomgå en koloskopi varannan till
3:e månad.
Monitoreringen av de fekala laktoferrinnivåerna bör dock inte ersätta och ersätter inte koloskopi för koloskopi för övervakning av tjocktarmscancer hos IBD-patienter (dvs. 8 år eller mer efter diagnosen, eller årligen från diagnosen för patienter som också har primär skleroserande kolangit).
G&H Hur kan fekala laktoferrinkoncentrationer annars användas för terapeutisk läkemedelsövervakning och hantering av IBD?
BA Fekalt laktoferrin kan användas tillsammans med terapeutisk läkemedelsövervakning för medicinsk hantering av IBD-patienter. Hos personer med aktiv sjukdom, där fekalt laktoferrin är förhöjt och terapeutisk läkemedelsövervakning utförs, gör klinikern vanligtvis lämpliga läkemedelsjusteringar baserade på läkemedelsnivåerna och närvaron eller frånvaron av antikroppar mot läkemedel. Efter att läkemedelsjusteringar har gjorts kan fekalt laktoferrin användas för att bedöma svaret på dessa förändringar och övervaka förbättringar innan patienten uppnår klinisk remission eller endoskopisk läkning. Vi har bevis för att patienternas kliniska symtom kanske inte alltid korrelerar med endoskopisk sjukdomsaktivitet. Fekalt laktoferrin kan därför vara användbart för att avgöra om det finns objektiva bevis på förbättring hos dessa patienter.
G&H Vilka är de viktigaste fördelarna med att använda fekalt laktoferrin jämfört med biomarkörer i blodet, t.ex. C-reaktivt protein?
BA Läkare har traditionellt använt sig av blodprover, t.ex. erytrocytsedimentationshastighet (ESR) och C-reaktivt protein (CRP) som biomarkörer. De flesta patienter genomgår laboratorieundersökningar för sina mediciner eller för att övervaka tillstånd som anemi, så det är enkelt och bekvämt att använda dessa blodbiomarkörer. Den största nackdelen är att ESR och CRP inte är specifika för mag-tarmkanalen. Därför kan dessa blodbiomarkörer öka av inflammatoriska orsaker som inte är relaterade till mag-tarmkanalen, t.ex. sjukdomar i de övre luftvägarna, urinvägsinfektion eller andra inflammatoriska tillstånd, t.ex. artrit, vilket gör det svårt att särskilja etiologin. Däremot är laktoferrin en avföringsmarkör; därför är den specifik för GI-kanalen och kommer inte att vara förhöjd vid inflammatoriska tillstånd som inte är relaterade till GI.
G&H Har fekalt laktoferrin en roll som ett icke-invasivt verktyg hos barn och gravida kvinnor med IBD?
BA Fekalt laktoferrin är mycket användbart i båda dessa speciella populationer. I den pediatriska miljön, om ett litet barn har ospecifika GI-symtom, skulle en koloskopi vara invasiv och är ofta onödig. Det är dock viktigt att inte missa en diagnos av IBD, eftersom effekten av medicinsk behandling tidigt i sjukdomsförloppet är betydligt högre än behandling många år efter diagnosen. Fekalt laktoferrin kan därför vara ett utmärkt icke-invasivt verktyg för att utvärdera behovet av ytterligare tester, t.ex. en koloskopi, hos ett litet barn.
På samma sätt kan fekalt laktoferrin vara ganska användbart hos gravida IBD-patienter. Det är väl känt att ESR kan vara förhöjt under graviditet, vilket gör det till ett meningslöst test för att utvärdera inflammation. Hos gravida patienter undviks dessutom ofta koloskopi för att förhindra eventuell uttorkning från tarmförberedelsen och även för att minimera anestesin. Således kan användning av fekalt laktoferrin, som inte ökar under graviditet, hjälpa till att differentiera GI-symtom relaterade till inflammation och undvika onödiga tester samtidigt som man på ett mer tillförlitligt sätt kan förutsäga sjukdomsaktivitet hos IBD-patienter som är gravida.
G&H Kan fekalt laktoferrin användas tillsammans med fekalt kalprotektin för bedömning av patienter för IBD och/eller IBS?
BA De kan användas tillsammans; detta rekommenderas dock inte eftersom båda överlappar varandra vid bedömningen av GI-inflammation.
G&H Erbjuder fekalt laktoferrin några fördelar jämfört med fekalt kalprotektin?
BA Den främsta fördelen är att fekalt laktoferrin har täckts lätt av privata försäkringar och Medicare, vilket gör det tillgängligt för läkare att använda testet ofta för patientvård. Däremot har fekalt kalprotektin haft problem med täckningen, särskilt när det beställts för patienter med diagnosen ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
Då det dessutom bara finns ett gränsvärde gör detta det betydligt lättare att tolka en patients resultat över tid jämfört med en patient som kan genomgå kalprotektintestning från olika laboratorier med olika gränsvärden.
G&H Finns det några begränsningar förknippade med testning av fekalt laktoferrin?
BA Begränsningarna med denna testning är få. Laktoferrintestning kanske inte är lämplig för ammande spädbarn eftersom mänsklig bröstmjölk kan innehålla 8 till 10 mg laktoferrin. Sannolikheten för att ett spädbarn ska ha IBD är dock ganska liten och är därför kanske inte kliniskt relevant.
En mer praktisk begränsning är att fekalt laktoferrin kräver att patienterna samlar in avföring. Detta kräver mer än att ta ett annat rör för blodprov, till exempel med ESR eller CRP. Den högre specificiteten hos detta test är dock värd insamlingen. Ibland kan det hända att patienten inte kan lämna in avföring vid klinikbesöket, men patienten kan samla in avföring vid en senare tidpunkt och lämna in den till laboratoriet en annan dag, eftersom laktoferrin kan förbli stabilt i flera dagar i rumstemperatur och längre om avföringen kyls ner.
G&H Vilka är nästa steg i forskningen om testning av fekalt laktoferrin?
BA Ytterligare studier som bedömer nivåerna av fekalt laktoferrin hos patienter som har tunntarmsjukdom jämfört med patienter med kolonsjukdom bör tas upp. Det är känt att neutrofiler finns i tunntarmen. På grund av det oproportionerligt större inflammationsområdet vid vänstersidig eller universell ulcerös kolit jämfört med ileal Crohns sjukdom kan dock nivåerna av fekalt laktoferrin inte vara lika höga på grund av ett mindre sjukdomsställe trots aktiv inflammation. Vissa läkare kan därför tycka att fekalt laktoferrin inte är lika användbart vid tunntarmsjukdom, men jag anser att vi bör ta hänsyn till sjukdomens lokalisering och svårighetsgrad när vi beställer detta test. Vi måste förstå baslinjen för inflammation tillsammans med baslinjen för laktoferrinnivåerna, följa dessa över tid och jämföra förändringar inom patienten för att använda detta test som ett verktyg för att vägleda den terapeutiska hanteringen.
Framtida studier som korrelerar fekalt laktoferrin med histologisk svårighetsgrad kan dessutom vara användbara för läkare som följer patienter till djup remission.
Dr Abraham har inga relevanta intressekonflikter att redovisa.
Föreslagen läsning
Abraham BP, Kane S. Fecal markers: calprotectin and lactoferrin. Gastroenterol Clin North Am. 2012;41(2):483-495.
Barré A, Tarassishin L, Eisele C, et al. Faecal lactoferrin is a reliable IBD biomarker during pregnancy . J Crohns Colitis. 2018;12(supplement_1):S178.
Buderus S, Boone JH, Lentze MJ. Fekalt laktoferrin: tillförlitlig biomarkör för tarminflammation vid IBD hos barn. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:578527.
Klimczak K, Lykowska-Szuber L, Eder P, et al. Den diagnostiska användbarheten av fekalt laktoferrin vid bedömning av Crohns sjukdomsaktivitet. Eur J Intern Med. 2015;26(8):623-627.
Koslowsky B, Livovsky DM, Goldin E, Bar-Gil Shitrit A. Fekala laktoferrinnivåer är stabila under graviditeten . J Crohns Colitis. 2017;
11(supplement_1):S233.
Langhorst J, Boone J, Lauche R, Rueffer A, Dobos G. Faecal lactoferrin, calprotectin, PMN-elastase, CRP och antal vita blodkroppar som indikatorer för slemhinneläkning och kliniskt sjukdomsförlopp hos patienter med mild till måttlig ulcerös kolit: post hoc-analys av en prospektiv klinisk studie. J Crohns Colitis. 2016;10(7):786-794.
Schoepfer A, Reinisch W. Seriella fekala kalprotektin- och laktoferrinmätningar för tidig diagnos av pouchit efter proktokolektomi för ulcerös kolit: behövs inte längre pouchoskopi? Am J Gastroenterol. 2015;110(6):888-890.
Wang Y, Pei F, Wang X, Sun Z, Hu C, Dou H. Diagnostisk noggrannhet hos fekalt laktoferrin för inflammatorisk tarmsjukdom: en metaanalys. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):12319-12332.
Yamamamoto T, Bamba T, Umegae S, Matsumoto K. Effekten av tidiga endoskopiska lesioner på det kliniska förloppet hos patienter efter ileokolonresektion för Crohns sjukdom: en femårig prospektiv kohortstudie. United European Gastroenterol J. 2013;1(4):294-298.