Testning av äggstocksreserven och diagnostisering av minskad äggstocksreserv

En del viktig bakgrund

En kvinnas äggstocksreserv avser både kvantiteten och kvaliteten på hennes ägg, och minskad äggstocksreserv innebär att en av eller båda dessa faktorer minskar.

Förvånansvärt nog har kvinnor flest ägg (oocyter) när de minst kan använda dem, före födseln som 20 veckors foster. Efter födseln minskar denna oocytpool tills mycket få finns kvar vid klimakteriet. Testning av den ovariella reserven som är specifik för mängden tillgängliga oocyter består av biokemiska och ultraljudstester som utgör en ögonblicksbild av var en kvinna befinner sig på detta kontinuum. Det är viktigt att ha en korrekt bedömning av den reproduktiva potentialen när man planerar för graviditet, oavsett om man använder avancerad reproduktiv teknik (ART) eller inte. När man fortsätter med ART dikterar testet av ovariereserven stimuleringsprotokoll för att undvika oönskade resultat, t.ex. avbruten cykel eller hyperstimulering av äggstockarna. I den här artikeln kommer vi att utforska de tillgängliga testerna, deras tillämplighet och fallgropar och hur man bäst diskuterar resultatet med patienterna.

När det gäller oocyternas kvalitet är de miljontals ägg som utgör en kvinnas oocytpool vilande i åratal, fastlåsta i meiosen (celldelning för könsceller). Nästa gång dessa oocyter återaktiveras och meiosen återupptas är efter selektion inom den dominerande follikeln, vid tidpunkten för ägglossning med luteiniserande hormon (LH) svall. Vid den tidpunkt då oocyterna förväntas återuppta celldelningen kan de alltså ha varit pausade mitt i celldelningen från 13 år till så mycket som 40+ år. Celldelning är en process som kräver en betydande mängd energi. När oocyter åldras, gör även cellmaskineriet som är avgörande för en effektiv celldelning det. Följaktligen reagerar åldrande oocyter kanske inte lika bra som yngre ägg när de väl rekryterats från det ursprungliga utbudet. Dessa äldre oocyter är mindre effektiva när det gäller att korrekt slutföra den meiotiska celldelningen och löper därmed en ökad risk för aneuploidi (ett onormalt antal kromosomer i embryot, vilket ofta är dödligt). Detta är ofta orsaken till den exponentiella minskningen av fertiliteten och ökningen av antalet missfall som ses hos kvinnor som försöker bli gravida under sina senare reproduktiva år. Denna nedgång i oocytens förmåga att fullfölja meiosen felfritt är en återspegling av oocytens ”kvalitet” och förutom kvinnans ålder finns det inget sätt att utvärdera risken för meiotiska fel i oocyten.

När det gäller kvantitet varierar hastigheten för follikelutarmning avsevärt mellan kvinnor. Kronologisk ålder är en viktig faktor vid rådgivning till infertilitetspatienter, men det är viktigt att notera att två åldersmatchade kvinnor kan ha mycket olika nivåer av ovariereserv. Även om vissa livsstilsval, t.ex. rökning, trauma från kirurgi eller strålning/kemoterapi kan vara skadliga för äggcellerna, är motion och en hälsosam kost viktigt, men inte nödvändigtvis skyddande. Det faktum att en vältränad, aktiv kvinna i 40-årsåldern fortfarande kan ha minskad ovariereserv visar den ofrånkomliga verkligheten av ovariernas åldrande.

Diminerad ovariereserv (DOR) är en term som används för att beteckna att minskningen av oocytpoolen har nått en nivå där den försämrar fertiliteten. DOR förekommer även hos kvinnor med regelbundna menstruationscykler. De som diagnostiseras med DOR kan få råd om att de kommer att ha ett sämre svar på stimulerande läkemedel, en högre avbrottsfrekvens och en lägre chans till graviditet efter en IVF-cykel än en åldersmatchad kvinna vars ovariereservtestning är normal.

Och även om det skulle vara till hjälp om ovariereservtestning avspeglade både kvaliteten och kvantiteten av de oocyter som finns kvar (och som är tillgängliga för den specifika patienten) finns det ett starkare samband mellan resultatet av testerna och kvantiteten av de tillgängliga oocyterna, inte deras kvalitet eller kompetens. Forskning om det prediktiva värdet av de befintliga testerna har mestadels genomförts i en högriskpopulation, dvs. de som kommer till infertilitetscenter, och man bör vara försiktig när man extrapolerar dessa resultat till en lågriskgrupp, t.ex. kvinnor som inte har diagnostiserats som subfertila. Resultatens tillämplighet bör därför främst vägleda kliniker om förväntade resultat under ART-cykler, t.ex. svar på stimulerande mediciner, eventuell cykelavbrytning och chansen till graviditet efter en behandlingscykel. De är mindre tillförlitliga när de används för att förutsäga sannolikheten för en naturlig graviditet eller när klimakteriet kommer att inträffa. Dessutom är inget enskilt test förutsägande för reproduktiv potential och patientens sjukdomshistoria och kliniska bild bör alltid beaktas när resultaten tolkas.

Testning för ovarialreserv

Historiskt sett användes en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) på cykeldag 2-4 som ”guldstandard” för testning av ovarialreserv. FSH produceras av hypofysen och är ett viktigt hormon som är nödvändigt för follikeltillväxt, särskilt små folliklar. När en follikel växer producerar den östradiol (E2) och inhibin B, och ökningen av dessa hormoner minskar frisättningen av FSH från hypofysen. Så tillräckliga tidiga follikelnivåer av E2 och inhibin B håller FSH på normala nivåer. E2- och FSH-nivåerna är omvänt proportionella, så lägre E2-nivåer skulle signalera till hypofysen att öka produktionen av FSH. Därför är det viktigt att även ta en E2-nivå när en FSH-nivå tas för att säkerställa att E2 inte är förhöjt (>60-80 pg/ml), vilket felaktigt skulle sänka FSH. När kvinnor åldras minskar kvantiteten och kvaliteten på de folliklar som de producerar. En follikel av dålig kvalitet (eller en minskning av antalet folliklar) resulterar i en E2/inhibin B-nivå som inte är tillräckligt hög för att ge negativ återkoppling till hypofysen för att minska produktionen av FSH, så den utsöndras för mycket. Följaktligen kan förhöjda FSH-nivåer dag 2-4 vara en indikator på minskad ovariereserv. En FSH-nivå >10 mIU/ml, enligt Världshälsoorganisationens (WHO) andra internationella standard, anses vara ett tecken på minskad ovarialreserv. FSH enbart verkar dock vara ett begränsat mått på ovariernas respons. Dess specificitet och sensitivitet varierar i litteraturen, och det är en dålig prediktor för graviditet och levande födsel, särskilt för unga (<35 år) patienter. Därför förlitar sig de flesta kliniker inte enbart på denna nivå när de ger råd till patienter.

Ett dynamiskt mått på ovariereserven, som har använts tidigare men som inte längre används i stor utsträckning, är ett klomifencitratutmaningstest (CCCT). Kvinnor som genomgår detta test får en E2- och FSH-nivå uppmätt dag 2-4 i sin menstruationscykel. Därefter tas 100 mg klomifencitrat oralt dag 5-9, och en FSH-nivå tas dag 10. Detta har kallats ett ”stresstest” för äggstockarna eftersom det kan visa hur äggstockarna reagerar på stimulering och avslöja mer subtila DOR som kan döljas genom att använda ett statiskt test/enstaka nivå. Detta test är i själva verket en bioanalys av follikelns inhibin B-svar. Klomifencitrat blockerar östrogenets negativa återkoppling till hypofysen och hypotalamus, men inhibin B som produceras av folliklarna blockeras inte av klomifencitrat och känns fortfarande igen av hjärnan. I ett normalt CCCT-test, med ett tillräckligt inhibin B-svar, bör FSH med blodprov från dag 10 fortfarande vara undertryckt till de normala nivåer som förväntas på dag 3. På senare tid används dock andra metoder allt oftare framför detta test eftersom vissa anser att det endast finns en minimal till måttlig fördel jämfört med att enbart testa FSH-nivåer (om någon) och att det inte nödvändigtvis är kostnadseffektivt. Som ett resultat av detta väljer vissa centra att använda detta test för patienter hos vilka de misstänker ett dåligt svar på stimulering (över 35 år, dvs.) medan andra inte använder detta test alls.

Anti-Mullerian Hormone (AMH) börjar framstå som det föredragna måttet på kvantitetskomponenten av den ovariella reserven. AMH är ett hormon som utsöndras av granulosacellerna som omger de tidiga, små (upp till 4 mm) folliklarna i äggstocken. Normala nivåer är laboratoriespecifika, men många använder >1,0 ng/ml som gränsvärde. AMH-uttrycket är inte gonadotropiskt beroende, så det kan tas när som helst under menstruationscykeln. Nivåerna når sin topp vid 25 års ålder och minskar med åldern (motsatsen till FSH), där en nivå <1,0 mg/ml indikerar minskad ovariereserv och mycket låga nivåer kan ses cirka 5 år före klimakteriet. Förhöjda AMH-nivåer har också klinisk nytta, eftersom de skulle tyda på ett robust äggstockssvar, och har visat sig korrelera med en ökad risk för ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS). AMH kan vara till hjälp för att förutsäga svaret på gonadotropinstimulering och eventuellt graviditetsfrekvensen. Uppgifterna är blandade när det gäller det prediktiva värdet av AMH-nivåer och levande födslar, även om det finns vissa bevis för att det kan vara bättre än FSH-nivåer i detta avseende. Hos kvinnor utan historik av infertilitet fann man också i en prospektiv, randomiserad studie att låga AMH-nivåer inte förutsäger en minskad fruktsamhet jämfört med kvinnor med normala nivåer. AMH kan också vara användbart för att bedöma behovet av fertilitetsbevarande strategier. Uppgifterna om AMH som en tillförlitlig prediktor för naturlig fertilitet är dock blandade, större studier behövs för att belysa detta.

Som anges ovan är de folliklar som blir dominanta och ägglossning bara ”toppen av isberget” och visar på den enorma slitningsfrekvens som ses vid normalt mänskligt åldrande. Endast 0,1 % av de oocyter som finns vid födseln når fram till ägglossning. Varje månad tas en liten del av folliklarna (som innehåller oocyter) från en kvinnas äggförråd i hopp om att bli utvalda för att bli en dominant follikel. Omkring dag 5-7 av en 28-dagarscykel blir den follikel som har flest FSH-receptorer dominant och de återstående folliklarna absorberas av kroppen. Mätning av antalet små (2-10 mm), antrala folliklar som finns med ultraljud dag 2-4, alltså innan den dominerande follikeln bildas, kallat Antral Follicle Count (AFC), är ett användbart mått på den ovariella reserven, eftersom det kan uppskattas att ju lägre det totala äggutbudet är, desto lägre är antalet folliklar som är tillgängliga för att rekryteras. Det är dessa folliklar som bidrar till AMH-nivån, så det är ingen överraskning att AFC är starkt korrelerat med AMH-nivåerna. Detta stöds i litteraturen eftersom kvinnor med lägre AFC är mer benägna att få sin ansökan avbruten på grund av dåligt svar i IVF-cykler. Litteraturen är blandad när det gäller de nedre gränserna för AFC, men det finns en viss enighet om att mindre än en BAFC på <3-6 är oroväckande.

Och även om de inte var väletablerade förrän under det senaste decenniet tycks AMH och AFC vara på väg att växa fram som de bästa tillvägagångssätten för fortplantningstestning, eftersom de är de mest träffsäkra när det gäller att förutsäga dåligt svar på IVF (bättre än FSH). De är också bättre på att förutsäga hyperrespons och förhöjda nivåer av någon av dem bör varna klinikern för möjligheten av OHSS. Även om AMH verkar vara överlägsen FSH när det gäller att förutsäga levande födslar, är uppgifterna motstridiga när det gäller dess förmåga att förutsäga abortfrekvensen.

Behandling av DOR

Väldigt få behandlingsalternativ finns tillgängliga när en kvinna har diagnostiserats med minskad ovariereserv. En rimlig och prisvärd strategi är att råda patienten att börja med kosttillskott som DHEA (dehydroepiandrosteron) och koenzym Q10. DHEA ingår i en klass av steroidhormoner som kallas androgener och som har sin högsta nivå hos människor i mitten av 20-årsåldern. Coenzym Q10 (CoQ10) är en antioxidant som kroppen producerar naturligt för att använda för tillväxt och underhåll och spelar en nyckelroll i mitokondriernas funktion. Det finns nya uppgifter som tyder på att DHEA förbättrar äggstockarnas funktion, ökar chanserna till graviditet och, genom att minska aneuploidi, sänker abortfrekvensen. På samma sätt finns det också uppgifter om att koenzym Q10 inte bara kan bidra till att bevara äggstockarnas follikelpool, utan också underlätta ägglossning av könsceller som kan stödja en normal utveckling. Andra förslag är att upprätthålla en hälsosam livsstil och undvika faktorer som kan försämra fertiliteten, t.ex. förhöjt BMI och rökning.

Historiskt sett trodde man att superovulering av patienter med minskad ovariereserv gav dem den bästa chansen till graviditet under en behandlingscykel, men alltmer forskning tyder på att ”mini” eller ”mild IVF” kan ge resultat som liknar konventionella IVF-cykler. Konventionell IVF består av administrering av högdos externa hormonella injektioner med målet att utveckla en stor mängd oocyter. Dessa oocyter hämtas under ett kirurgiskt ingrepp och befruktas senare med spermier i en kontrollerad laboratoriemiljö. Vid mild ovariestimulering, eller mini IVF, används inledningsvis ett oralt ägglossningsinducerande medel, t.ex. klomifencitrat eller letrozol, följt av administrering av lågdosinjektioner för att stimulera follikeltillväxten. Eftersom detta tillvägagångssätt leder till att färre oocyter hämtas kan det göras med lokalbedövning i stället för allmänbedövning. Kostnaden är också lägre eftersom färre injektioner används. När man jämförde konventionell IVF och mini IVF fann man i en studie att det finns ganska till goda bevis för att den kliniska graviditetsfrekvensen inte skiljer sig väsentligt mellan de två typerna av stimulering hos kvinnor som förutspås vara dåliga svarare.

Rådgivning till patienten

När paren påbörjar sin fertilitetsresa söker de svar på varför de inte kan bli gravida eller har upplevt återkommande graviditetsförluster. En omfattande diagnostisk undersökning är det första steget till behandling, och för många kvinnor visar det sig att de har minskad ovariereserv. Det är otroligt svårt för patienterna att ta emot och acceptera detta meddelande och dess konsekvenser. Även om det är vanligare att se en minskning av äggstocksreserven hos kvinnor över 35 år kan detta tyvärr drabba kvinnor i alla reproduktiva åldrar. Om en kvinnas äggstocksreservtest (hormonnivåer, antal folliklar) faller inom ett normalt intervall kan ett mindre invasivt alternativ som IUI (Intrauterin insemination) rekommenderas som förstahandsbehandling. Om en kvinna visar tecken på minskad ovariereserv (låg AMH, hög FSH, låg AFC) måste hon dock få råd om vikten av aggressiv fertilitetsbehandling som IVF för att optimera sina chanser att lyckas med en nuvarande och potentiell framtida graviditet, den högre risken för att cykeln avbryts och den lägre chansen till graviditet jämfört med kvinnor i hennes ålder med normal ovariereserv. Det är viktigt att tala om för patienten att hennes reserv och äggkvalitet/kvantitet kommer att fortsätta att minska när hon blir äldre. Detta är särskilt viktigt för kvinnor som vill ha flera barn, så resultaten av testerna av äggstocksreserven bör tas i samband med parets familjeplaneringsmål, t.ex. hur många barn de helst skulle vilja ha.

Ett av de svåraste och mest känslomässigt laddade behandlingsalternativen att diskutera med en patient är det potentiella behovet av OD eller ED (Oocyt- eller embryodonation), eftersom det kräver att hon accepterar oförmågan att använda sina egna ägg och går med på att använda någon annans, vilket innebär en stor förändring i hennes perspektiv på familjebildning och förlusten av en livslång dröm. När man överlämnar denna känsliga nyhet till patienten eller paret är det viktigt att vara uppriktig, men också empatisk och känslig (läs mer om hur man överlämnar dåliga nyheter). Inse att patienten i huvudsak behöver sörja förlusten av sin fertilitet. När du kommunicerar denna information, se till att det finns tillräckligt med tid för att diskutera resultaten och besvara eventuella följdfrågor som hon (eller hennes partner) kan ha och se till att tillräckligt med tid avsätts. Det är viktigt att ställa realistiska förväntningar på patienten när det gäller behandlingsrekommendationer och möjligheterna till framgång. Tänk på att patienten kanske inte gärna accepterar dina nyheter och kan ha en förståelig defensiv eller aggressiv reaktion. Genom att påminna patienten om att du är tillgänglig som en form av stöd kan han eller hon uttrycka sina känslor och farhågor när han eller hon är redo. Man kan också erbjuda ytterligare stödresurser för patienten, t.ex. att tala med en socialarbetare eller boka ett uppföljningsmöte.

Testning av äggstocksreserven ger viktig information om sannolika reproduktionsresultat i infertilitetspopulationer. AMH och AFC håller på att växa fram som de mer allmänt använda testerna för att utvärdera mängden kvarvarande oocyter. Att utvärdera kvaliteten på den kvarvarande oocytpoolen är fortfarande svårbedömt även om det ofta är korrelerat med ålder. För närvarande finns det ingen riktig behandling för kvinnor med DOR, men kosttillskott och personliga stimuleringsprotokoll är alternativ. När resultaten av testerna för ovariereserven är onormala måste vi alla inse att denna nyhet kan vara förödande för en patient. Därför bör man ta tid och vara försiktig när man ringer upp för att meddela dessa resultat, med tanke på patientens kliniska situation och önskan om att bilda familj.

Författare

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN och Monica Moore, MSN, RNC
Redigerad av Paul Bergh, MD

Du kan besöka Fertility Nurse Newsletter-webbplatsen här