Introduktion
Ulcerös kolit (UC) är en underkategori av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) som orsakar rektal blödning, diarré, buksmärta, tenesmus och feber.1,2 Den drabbar oftast personer mellan 15 och 30 år men kan förekomma i alla åldersgrupper och hos båda könen.3 Etiologin och patofysiologin för UC är fortfarande oklar och beror på ett antal faktorer, t.ex. miljöfaktorer, genetik, reaktiva syrearter och gastrointestinala infektioner.4
Mesalazinformuleringar (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) är det läkemedel som är det bästa valet för induktion och upprätthållande av remission vid ulcerös kolit.5 Den nuvarande behandlingen av UC med mesalazinformuleringar med fördröjd frisättning innefattar pH-känsliga polymerer som löses upp vid ett specifikt pH.6 Asacol är en sulfafri mesalazinformulering med fördröjd frisättning som består av en kärna av 5-aminosalicylsyra (5-ASA) inom en akrylhartsbeläggning (Eudragit-S). Upplösningen av höljet sker vid pH 7 eller högre, i allmänhet i den distala tunntarmen och tjocktarmen.7
Det intrakoloniska pH-värdet hos patienter med aktiv UC kan sjunka till sura pH-värden, vilket ökar risken för ofullständig upplösning av tabletter med pH-beroende frisättning och minskar deras effekt.2,8 Låg absorption och resistens mot mesalamin hos UC-patienter är förknippade med en femdubbelt ökad risk för kolorektalcancer och en minskad livskvalitet.4,9 Därför är det nödvändigt att söka efter effektiva samterapier för att öka frisättningen av 5-ASA hos UC-patienter som utsöndrar intakta Asacol-tabletter i avföringen.
Det har nyligen rapporterats att en kombination av mesalamin och omeprazol som protonpumpshämmare (PPI) påskyndar slemhinneläkningen hos UC-patienter.10 Pantoprazol tillhör också familjen protonpumpshämmare som hämmar aktiviteten hos H + – K + – ATP-enzymet för att blockera sekretionen av magsyra och öka pH-värdet i magsyran avsevärt. Det är godkänt av FDA som receptbelagt läkemedel och används ofta för att behandla gastroesofageal reflux och magsårssjukdom.11
Med tanke på ovanstående var huvudsyftet med vår pilotstudie, som gjordes för firsta gången, att utvärdera den möjliga effektiviteten av pantoprazol i kombination med Asacol för symtombehandling hos UC-patienter som utsöndrar intakta Asacol-tabletter i avföringen.
Material och metoder
Denna kliniska prövningsstudie genomfördes på patienter med mild till måttlig UC som hänvisades till Imam Reza-sjukhuset (ett remisscenter som är anslutet till Kermanshah University of Medical Sciences), Kermanshah, västra Iran från mars 2017 till december 2017. Inklusionskriterierna var en definitiv diagnos av mild till måttlig UC och, Mayo-poäng på 4-10 vid inskrivning, förekomst av intakta Asacol-tabletter i avföringen och ålder 18-60 år. Exklusionskriterierna var användning av blodtrycksmediciner, underliggande systemiska sjukdomar, graviditet, biverkningar av Asacol och patienter med svår UC (Mayo-poäng >10). Alla deltagare gav sitt skriftliga samtycke före studien och protokollet godkändes av Kermanshah University of Medical Sciences Ethics Committee (IRCT201701012227761N3).
Baserat på den tidigare studien som visade att ett förhöjt PH på 1 till 7 kunde öka frisättningen av 5-ASA från Asacol-tabletterna från 70 % till 100 %,12 med en konfidensnivå på 95 % och vid en effekt på 90 % var den minsta provstorlek som krävdes 25 försökspersoner, vilket ökades till 30 för att möjliggöra bortfall.
Studiedeltagarna diagnostiserades med ulcerös kolit baserat på kliniska, histologiska, radiologiska och koloskopiska kriterier. Patienterna hade en historia av att lämna intakta Asacol-tabletter i sin avföring. Deltagarna fick en tvåveckorskur med oral Asacol (0,4-0,8 g/d) tre gånger dagligen plus pantoprazol 40 g/d en gång dagligen. Patienternas demografiska egenskaper samlades in genom intervjuer. Dessutom beräknades kroppsmasseindex (BMI) genom att dividera kroppsvikten (i kilogram) med kvadraten på längden (i meter). Alla patienter ombads att registrera sin avföringsfrekvens, synligt blod och intakta Asacol-tabletter i avföringen.
Statistisk analys utfördes med programvaran SPSS v.16. För kontinuerliga variabler beräknades medelvärde och standardavvikelse. Kategoriska variabler uttrycks som frekvenser och procentandelar. För att jämföra kontinuerliga variabler hos patienter före och efter behandling med pantoprazol användes Wilcoxon-testet och jämförelser mellan kategoriska variabler utfördes med McNemar-testet. Ett P-värde < 0,005 ansågs statistiskt signifikant.
Resultat
Av 30 patienter var 11 (36,7 %) män och 19 (63,3 %) kvinnor. Deltagarna var 18 till 59 år med en medelålder på 40,9±11,04 år. Patienternas BMI varierade från 19,48 till 29,34 (medelvärde ± sd; 25,46 ± 2,55). Medan ett BMI i intervallet 18,5-24,9 och över 25 anses vara hälsosamt och fetma respektive övervikt. Det fanns en signifikant skillnad i avföringsfrekvensen före och efter pantoprazolbehandling (medelvärde ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5 ± 0,5; P<0,001). Samtidig administrering av pantoprazol minskade synligt blod i avföringen signifikant (100 %; P<0,001). Det fanns en signifikant skillnad i avföringsfrekvens (antal dagliga avföringar) före och efter pantoprazolbehandling (medelvärde ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). Pantoprazolbehandling minskade också statistiskt sett synligt blod i avföringen (100 %; P<0,001). Det fanns en signifikant skillnad i avföringsfrekvensen före och efter pantoprazolbehandling hos UC-patienter med normalt BMI samt hos feta eller överviktiga personer, medelvärde ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 respektive 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5. Ingen av patienterna rapporterade förekomst av intakta Asacol-tabletter i sin avföring efter behandling med pantoprazol. De demografiska och kliniska egenskaperna hos 30 UC-patienter före och efter pantoprazolbehandling sammanfattas i tabell 1.
 |
Tabell 1 Demografiska och kliniska egenskaper hos 30 patienter med UC efter behandling med pantoprazol |
Diskussion
Mer än 1,5 miljoner och 2 miljoner människor lider av UC i Nordamerika respektive Europa. Cirka 4,98-7,71 nya UC-fall per 100 000 invånare upptäcktes i Iran mellan 1990 och 2016.13-15 I vår studie, när det gäller patienternas kliniska egenskaper, var administreringen av pantoprazol relaterad till en förbättring av rektal blödning, avföringsfrekvens och allmänt välbefinnande. Dessa resultat talar för de antagna skyddseffekterna av Asacol i kombination med pantoprazol, på symtomen hos UC-patienter. Studier in vivo har visat att PPI har antiinflammatoriska, antioxidativa, antimutagena aktiviteter och cancerpreventiv roll mot kolitinducerad karcinogenes.16,17 Den terapeutiska effekten av pantoprazol kan dock inte enbart bero på dess anti-inflammatoriska egenskaper.
Mesalazinformuleringar är det läkemedel som är det bästa valet för behandling av UC. De frigörs vid alkaliskt pH för att leverera 5-aminosalicylsyra till tjocktarmen.18 Fördelarna med kolonriktade system för läkemedelstillförsel är att de har ett nästan normalt pH och en längre transiteringstid.19 Men medan pH i kolonlumen varierar från pH 6,8 till 7,2 (proximalt till distalt kolon) kan detta variera avsevärt hos aktiva UC-patienter från pH 5,5 till 2,3.20 Raimundo et al rapporterade minskningar av kolonluminalt pH till mindre än 4,7 hos UC-patienter.21 I en annan nyligen genomförd studie rapporterade Fallingborg et al. ett lägre pH-värde i kolonin (mellan 2,3 och 3,4) hos tre av sex patienter med aktiv ulcerös kolit22 .
I en studie av Abinusawa et al, medan ingen 5-ASA frigjordes av Asacol-formuleringar vid pH 6,0, observerades fullständig frisättning av 5-ASA från Asacol MR- och Asacol HD-formuleringarna vid pH 6,8 efter 4 respektive 2 timmar.23 Därför kan pH-förändringar påverka frisättningen av föreningar från pH-beroende frisättningsbeläggningar, vilket kan leda till att intakt Asacol passerar i avföringen. Kolonförsurning vid UC beror delvis på minskad mukosal bikarbonatsekretion, ökad mukosal, bakteriell laktatproduktion, försämrad absorption och metabolism av kortkedjiga fettsyror.8 På grund av det minskade luminala pH-värdet i kolon hos UC-patienter är det därför nödvändigt att söka efter effektiva samterapier för att öka frisättningen av 5-ASA hos patienter som utsöndrar intakta Asacol-tabletter i avföringen.
Pantoprazol är, liksom andra protonpumpshämmare, det mest potenta magsyradämpande medlet på grund av sin förmåga att hämma protonpumpen H+-K+- ATPas.11 Därför är en viktig mekanism för pantoprazol vid behandling av UC troligen relaterad till syraundertryckning som leder till en signifikant ökning av det gastriska pH-värdet och frisättning av 5-ASA från pH-beroende formuleringar i den alkaliska miljön i magsäcken.
En nyligen genomförd klinisk studie visade att samadministrering av mesalazin och omeprazol vid behandling av ulcerös kolit inte bara signifikant ökade den terapeutiska effekten jämfört med kontrollgruppen, utan även förkortade tiden för när kolit-symtomen försvann och reducerade återfallet efter behandlingen.10 Forskarna föreslog att den möjliga mekanismen för omeprazol vid behandling av UC kan vara relaterad till de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos omeprazol, som liknar metronidazol. Wiltink et al studerade dock effekten av famotidin som H2-antagonist på absorptionen av olika mesalaminformuleringar (Asacol, Salofalk och Pentasa) baserat på acetylmesalazinanalysen i urinen och slutligen observerade författarna oväntat en lägre absorption av Asacol i kombination med famotidin24 .
Pantoprazol kan dock vara effektivare än omeprazol hos UC-patienter, på grund av dess högre biotillgänglighet och längre halveringstid för eliminering i plasma (timmar).25 Farmakodynamiska studier av omeprazol har visat en ökande tendens till reaktivitet med vissa läkemedel. Därför kan användning av pantoprazol, en PPI med låg potential att hämma CYP2C19, anses vara ett säkrare behandlingsalternativ.26 Dessutom har vissa studier rapporterat om den antimikrobiella aktiviteten hos PPI:er mot flera arter av kliniska patogener som Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii genom att påskynda reparation av slemhinnor.27,28
Såvitt vi vet är detta den första studien om användning av pantoprazol en protonpumpshämmare, för behandling av UC. Trots sina styrkor hade vår studie begränsningar. Antalet UC-patienter var för litet och det fanns ingen kontrollgrupp. Dessutom var uppföljningstiden inte tillräckligt lång för att bedöma långtidseffekter och komplikationer. Vidare behövs större studier som tar hänsyn till fler parametrar för att klargöra effekten av pantoprazol hos UC-patienter. De nuvarande resultaten tyder på att pantoprazol i kombination med Asacol kan vara en ny terapeutisk strategi som kan förhindra UC-progression hos patienter som utsöndrar intakta Asacol-tabletter i avföringen.