Hallucinationer är uppfattningar i avsaknad av ett externt stimulus och åtföljs av en övertygande känsla av att de är verkliga. De är ett diagnostiskt kännetecken för schizofreni och förekommer hos uppskattningsvis 60-70 procent av personerna med denna störning, med auditiva hallucinationer som de vanligaste. Hallucinationer är dock inte bara förknippade med sjukdom utan kan även förekomma hos friska personer. Uppgifter från sex samhällsundersökningar i olika länder visar till exempel att 7-30 % av barn och ungdomar rapporterar att de upplever hallucinationer.1 I samband med sorg efter en makes död rapporterar en tredjedel till hälften av de sörjande makarna hallucinationer av den avlidne.2,3 Transkulturella influenser kan också påverka distinktionen mellan verklighet och fantasi samt det normala i att visualisera bilder och idéer.4 Hos friska personer kan pseudohallucinationer till och med genereras efter behag genom mild sensorisk deprivation; till exempel kan levande drömliknande visuella bilder framkallas hos vissa personer genom att placera två halvor av en pingisboll över ögonen och spela upp en inspelning av ljudet av ett vattenfall i flera minuter.5 Den neurobiologiska grunden för hallucinationer har oftast undersökts hos patienter med schizofreni, även om studier som undersöker hallucinatoriska fenomen hos friska personer också kan vara informativa. Det bör dock noteras att det för närvarande är okänt om hallucinationer genereras av liknande mekanismer hos patienter och friska personer.
Hur nära är vi att förstå de hjärnmekanismer som är ansvariga för hallucinationer vid psykotiska störningar som schizofreni? Bland de olika komplexa symtomen vid psykotiska störningar verkar det som om hallucinationer skulle kunna vara ett relativt diskret och exakt definierat symtom, och därmed möjligt att förstå vilka hjärnmekanismer som är inblandade. Som ett första försök att studera mekanismen bakom hallucinationer har psykologiskt normala individer med hallucinationer på grund av skador studerats, och skadan visade sig i allmänhet ligga i hjärnbanan för den sensoriska modalitet (t.ex. auditiv, visuell, somatisk) för hallucinationen6 . De komplexa visuella hallucinationer som ses vid Charles Bonnets syndrom orsakas till exempel oftast av skador på det visuella systemet, t.ex. makuladegeneration eller skador på centralnervsbanan mellan ögat och den visuella hjärnbarken.7
Nyligen har man använt sig av neuroimaging-teknik i ganska stor utsträckning för att försöka förstå de hjärnregioner och kretsar som är inblandade i genereringen av hallucinationer. Patienter med schizofreni som upplever auditiva hallucinationer har studerats mest. Man skulle kunna förvänta sig att grunden för auditiva hallucinationer skulle finnas i de hjärnregioner som är kända för att understödja normal hörsel, språkuppfattning och språkproduktion. För att kortfattat sammanfatta dessa är den primära auditiva cortexen, som är involverad i uppfattningen av rena toner och tonhöjder, belägen på den dorsala ytan av den övre temporala gyrus. Denna är omgiven av sekundära auditiva associationsområden som är involverade i identifiering av mer komplexa auditiva sekvenser som talets fonetiska egenskaper (men inte dess innebörd). Den mellersta temporala gyrus innehåller också associationscortex som reagerar på begripligt tal. De två viktigaste språkliga epicentren är Wernicke-området i den bakre temporala och parietala hjärnbarken, som kopplar samman ords betydelse med objekt och begrepp, och Broca-området i den nedre främre gyrus frontalis, som är involverat i meningsproduktion. Dessutom tros den främre cingulära hjärnbarken, som är involverad i affekt och uppmärksamhet, vara involverad i att ge beteendemässig drivkraft för att producera tal, medan den dorsolaterala prefrontala hjärnbarken kan ge en känsla av den frivilliga kontra ofrivilliga karaktären av auditiv medvetenhet.
Allen och kollegor8 har nyligen gjort en utmärkt omfattande genomgång av fynd av neuroimaging om ”den hallucinerande hjärnan”. Hallucinationer hos patienter med schizofreni har studerats med avseende på förändringar i centrala nervsystemets struktur, funktion och konnektivitet. Det mest konsekventa resultatet av strukturella neuroavbildningsstudier av patienter med auditiva hallucinationer är minskad grå substansvolym i gyrus temporalis superior, inklusive den primära auditiva cortexen. I en ganska stor studie rapporterades också volymminskning i den dorsolaterala prefrontala cortexen, vilket tyder på att felaktiga frontotemporala interaktioner kan bidra till att hallucinationer upplevs som ofrivilliga. Studier av funktionell aktivering av aktivt hallucinerande deltagare har i allmänhet rapporterat om ökad aktivitet i språkområden och i den primära auditiva cortexen, med stark inblandning av de övre och mellersta temporala gyri, även om olika andra icke-sensoriska kortikala och subkortikala områden också har involverats. Flera studier som undersöker neurala konnektiviteter med hjälp av diffusionstensoravbildning eller funktionell magnetresonansavbildning hos patienter med schizofreni som upplever auditiva hallucinationer har samstämmigt visat förändrade konnektiviteter mellan temporala, prefrontala och främre cingulära regioner.
Ett av de viktigaste begreppen om hallucinationers ursprung är idén om att hallucinationsindivider kan misskatta internt genererat tal (eller sensoriska stimuli) som om de kommer från en extern källa.9 Intressant nog föreslog Blakemore och kollegor10 att om man tittar på varför man inte kan kittla sig själv kan det ge ett fönster till detta fenomen. De föreslår att vår upplevelse av ett självgenererat taktilt eller annat stimulus (t.ex. att kittla sig själv) dämpas jämfört med ett externt genererat stimulus (t.ex. att bli kittlad av någon annan) eftersom vi förutser de sensoriska konsekvenserna av ett självgenererat stimulus. De visade att friska kontroller upplevde självkittlande som mindre intensivt eller kittlande än taktil stimulering av en försöksperson. Deltagare med auditiva hallucinationer eller passivitetsfenomen (dvs. förlust av känslan av gräns mellan sig själv och andra) diskriminerade däremot inte mellan de två typerna av stimuli. De bakomliggande mekanismerna för en sådan felaktig tillskrivning av självgenererade handlingar är ännu inte klarlagda. Man har antagit att sådana brister i självövervakningen beror på bristande konnektivitet mellan de hjärnregioner som initierar en handling och de regioner som uppfattar de sensoriska konsekvenserna av handlingen (dvs. ett misslyckande i de korollära urladdningsmekanismerna).11 Till stöd för detta koncept har flera studier funnit bevis för minskad funktionell frontotemporal konnektivitet hos patienter med schizofreni som ombads att tala eller fullfölja meningar, och detta var särskilt uttalat hos dem som hade auditiva hallucinationer.12,13 Blakemore och kollegor14 har gett experimentella bevis för att en annan nödvändig faktor som gör det möjligt att skilja mellan egenproducerade och externa stimuli är den korrekta placeringen av sensoriska stimuli i tid och rum. Nya studier har visat att personer med schizofreni, särskilt de som uppvisar passivitetssymtom, uppvisar brister i bedömningen av tidsintervall, och hypotesen är att detta kan bidra till en dysreglerad temporal samordning av information15,16 . En djupare förståelse på neurobiologisk nivå av hur vi skiljer på det egna jaget och andra är helt klart relevant för förståelsen av hallucinationer, och en insikt i neurobiologin kring timing kan också visa sig vara relevant.
Ett annat intressant tillvägagångssätt som har använts för att studera hallucinationer är användningen av hypnos för att antyda hallucinationer hos friska individer. Szechtman och medarbetare17 rapporterade att den högra främre cingulära hjärnbarken aktiverades hos hypnotiserbara personer när de hörde verkligt externt tal eller när de instruerades att hallucinera under hypnos, men inte när de föreställde sig tal. De föreslog således att den främre cingulära hjärnbarken kan vara involverad i att tillskriva talet till en extern källa. Som Allen och kollegor påpekade8 borde dock kontrollerna (som inte kunde hallucinera under hypnos) i den här studien också ha förväntats aktivera den främre cingulära hjärnbarken när de hörde verkligt tal, men det gjorde de inte. Intressant nog har Raz och kollegor18 påvisat förändrad aktivering av den främre cingulära hjärnbarken hos personer som är mycket hypnotiserbara och som reagerar på en hypnotisk suggestion (som inte innefattar hallucinationer). Detta ger upphov till möjligheten att den främre cingulära hjärnbarken kan vara involverad i hypnotisk suggestibilitet i sig (eller i att tillskriva kontroll till en extern källa, möjligen hypnotisören) och illustrerar komplexiteten i tolkningen av denna typ av modeller. Ett annat normaltillstånd som har föreslagits ge potentiell insikt om hallucinationer är REM-sömn (rapid eye movement), eftersom hallucinationer och vanföreställningar är vanliga inslag i REM-sömnen19 . Blagrove och medarbetare20 rapporterade till exempel att kvinnor (men inte män) vid uppvaknande från drömmar under REM-sömn uppvisade ett underskott i övervakningen av självgenererade jämfört med externt genererade stimuli.
I en sammanfattning av den nuvarande kunskapen om neuroimaging av hallucinationer har Allen och medarbetare8 föreslagit en modell för auditiva hallucinationer där det finns överaktivitet i den primära och/eller sekundära auditiva cortexen i den överlägsna temporala gyrus och förändrad konnektivitet med språkbearbetningsområden i den nedre frontala cortexen. Modellen innefattar också försvagad kontroll av dessa system från främre cingulära, prefrontala, premotoriska och cerebellära hjärnbarken. I grund och botten verkar det som om data från neuroimaging har bekräftat förväntningen att hallucinationer innefattar förändrad aktivitet i de neurala kretsar som man vet är involverade i normal hörsel och språk och deras kontroll. Den stora frågan om hur denna förändrade aktivitet uppstår är dock fortfarande obesvarad. Behrendt21 har gett en tankeväckande hypotes som bygger på idén att perceptuell upplevelse uppstår genom synkronisering av gammaoscillationer i thalamokortikala nätverk. Denna oscillerande aktivitet begränsas normalt av sensorisk input och även av prefrontala och limbiska uppmärksamhetsmekanismer. Det finns belägg för att det hos patienter med schizofreni finns en nedsatt modulering av thalamokortikal gammaaktivitet av yttre sensorisk input, vilket gör att uppmärksamhetsmekanismerna kan spela en dominerande roll i avsaknad av sensorisk input. Detta kan leda till hallucinationer. Dessutom kan stress/hyperarousal förhållanden och neurokemiska förändringar som är karakteristiska för schizofreni (t.ex. avvikelser i nikotinreceptorerna och dopaminerga hyperaktivitet) vara faktorer som kan bidra till att frikoppla sensorisk input från den thalamokortikala aktiviteten och till patologisk aktivering av thalamokortikala kretsar med hjälp av uppmärksamhetsmekanismer. Därför kan framsteg i förståelsen av moduleringen av gammarytmer och deras roll i informationsbehandlingen vara särskilt relevanta för att förstå neurobiologin bakom hallucinationer och andra symtom på schizofreni. Nyligen utförda eleganta arbeten som fastställer en kritisk roll för interneuroner som innehåller parvalbumin (som man vet är reducerad vid schizofreni) när det gäller att generera gammaoscillationer22,23 ger exempel på hur grundläggande neurovetenskapliga studier av försöksdjur bidrar till detta område.
När det gäller behandling för att minska hallucinationer har resultat från neuroimaging gett information som är nödvändig för att avgöra vilka hjärnregioner som skulle kunna vara målinriktade för försök med repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) för att minska auditiva hallucinationer. I dessa försök gavs långsam rTMS över den högra temporoparietala cortexen till patienter med schizofreni som upplevde behandlingsresistenta hörselhallucinationer. Långsam rTMs användes eftersom den minskar hjärnans excitabilitet till skillnad från den snabbare rTMS som används för att öka hjärnans excitabilitet vid behandling av depression. En nyligen genomförd metaanalys24 av dessa studier visade att rTMS signifikant minskade auditiva hallucinationer med en genomsnittlig effektstorlek på 0,76. Som jämförelse påpekar författarna att en metaanalys av effekterna av klozapin jämfört med typiska antipsykotika hos patienter med behandlingsresistent schizofreni visade en genomsnittlig effektstorlek på 0,48, med totalpoäng på Brief Psychiatric Rating Scale25 som utfall (även om den senare metaanalysen inte syftade till att studera hallucinationer specifikt). Således kan rTM vara ett potentiellt effektivt behandlingsalternativ för behandlingsresistenta auditiva hallucinationer.
Sammantaget återspeglar litteraturen de förbryllande utmaningar som är inneboende i att undersöka en högre mental process som en hallucination. I studier med mänskliga deltagare kan man bara visa att neurala processer korrelerar med hallucinationer, inte definitivt orsakar dem. Djurmodeller har ofta använts för att ge bevis för orsakssamband. Beteendeobservationer skulle tyda på att djur som apor och hundar har förmågan att urskilja om vokalisering kommer från dem själva eller från andra djur. Man skulle således kunna förvänta sig att de under onormala förhållanden kan förväxla internt genererade representationer av ljud med att de kommer från ett annat djur. Det är dock problematiskt att beteendemässigt bedöma den eventuella förekomsten av sådana ”hallucinationer” hos ett djur. I studier där apor ges läkemedel som är kända för att framkalla psykoser hos människor har beteendeförändringar observerats.26,27 Förändringar som har kategoriserats som hallucinationsliknande beteende (t.ex. reaktioner på icke synliga stimuli, stirrande under längre perioder) är dock alltför ospecifika för att användas i forskning som är inriktad på hallucinationernas mekanismer.
Sammanfattningsvis, även om användbara insikter har vunnits, har vi fortfarande en lång väg kvar att gå för att helt och hållet förstå vad som orsakar de ”röster” och ”visioner” som förekommer i samband med schizofreni. Vi hoppas att denna korta redaktionella utflykt i ämnet kommer att väcka ett ökat intresse och tankearbete kring detta fascinerande och utmanande ämne.