PMC

GENETIK, EKONOMI OCH PUBLIKHÄLSA

Vi ser inget grundläggande skäl till varför detta tillvägagångssätt inte kan upprepas i andra miljöer (se rutan på den här sidan). Kostnaden för genotypning minskar snabbt, och industrin kommer snart att leverera ”1000-dollarsgenomet”, som kostar mindre än många rutinmässiga diagnostiska tester och betydligt mindre än en ny rullstol.34 Enligt en nyligen utfärdad riktlinje35 kostar den diagnostiska standardutvärderingen av ett barn med ospecifik global utvecklingsfördröjning mellan 10 000 och 20 000 dollar (tabellen finns tillgänglig som ett tillägg till online-versionen av denna artikel på http://www.ajph.org). Varje år investerar vi motsvarande bara två sådana undersökningar – cirka 35 000 US-dollar – i molekylära studier som används för att kartlägga och utveckla testning för 5 till 16 nya patogena alleler. Genom att anpassa billig smältkurvanalys (50 dollar per körning, 4 timmars leveranstid)32 för att upptäcka dessa tillstånd eliminerar vi omkring 700 000 dollar i onödig diagnostisk testning varje år.

Och även om genotypningstjänster ökar driftskostnaderna inom primärvården är kostnaden för okunskap brantare. Spädbarn med oupptäckta genetiska sjukdomar försvinner inte från det medicinska systemet; de fortsätter att utveckla funktionshinder och kroniska sjukdomar och kräver betydande medicinska resurser. Den totala kostnadsbesparingen beror på att man investerar mer i vissa tjänster (t.ex. molekylär diagnostik och infrastruktur för primärvård) för att minska behovet av andra tjänster (sjukhusvård och kronisk vård).

I Lancaster County, Pennsylvania, har förebyggande genomisk medicin en mätbar effekt på folkhälsan: av 110 genetiska störningar som hanteras på kliniken kan 41 % nu behandlas på ett avgörande sätt. För ytterligare 36 % gör informerad medicinsk vård det möjligt för barn att lida mindre och leva mer självständigt. Våra driftsutgifter på 1,5 miljoner dollar besparar Plain-samhället mellan 20 och 25 miljoner dollar i sammanlagda sjukvårdskostnader varje år (cirka 12 000 dollar per patient och år). Om man tar hänsyn till en viss osäkerhet i sådana uppskattningar är slutsatsen enkel: genomisk vetenskap kan användas i samhällsmiljöer för att ge bättre hälsovård till lägre kostnad, men detta kräver att man balanserar vetenskapen om upptäckter med en vetenskap om genomförande.36-38

Medicinska vårdsystem som gör det möjligt för kliniker och molekylärbiologer att arbeta sida vid sida i lämplig skala, och som först och främst ägnar sig åt patienternas vård39 , är ett sätt att se till att genetiska metoder till överkomligt pris blir en hållbar kraft i den medicinska praktiken.16,40-42 Kritiker som hävdar att sociala och kulturella faktorer dikterar vad som utgör ”lämplig teknik” i en viss miljö43,44 bör komma ihåg att personer som föds med allvarliga genetiska skador är offer för slumpen och bör ha företrädesrätt till de praktiska fördelarna med vetenskapliga framsteg (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

De gammaldags amish- och mennonitpopulationerna i Pennsylvania härstammar från schweiziska anabaptistiska invandrare som kom till den nya världen i början av 1700-talet och flydde från två sekel av våldsam religionsförföljelse. De spreds i många små endogama jordbruksbygder över hela Nordamerika och har undvikit moderna metoder, inklusive sjukförsäkring. Deras hälsorisker är djupt rotade i denna historia: flaskhalsar i befolkningen och genetisk drift gav upphov till en särskild fördelning av patogena alleler bland nordamerikanska bosättningar som har orsakat mycket individuellt och kollektivt lidande under de senaste två århundradena, vilket har förvärrats av den dåliga tillgången till det marknadsbaserade amerikanska hälsovårdssystemet.

År 1989 grundade vi den ideella Clinic for Special Children (figur A, tillgänglig som ett tillägg till online-versionen av den här artikeln på http://www.ajph.org) för att ta hand om Plain-barn med genetiska sjukdomar. Grundläggande mål för vår praktik var att identifiera de regionala genetiska orsakerna till funktionshinder och sjukdomar hos barn, att använda teknik på området för att diagnostisera och behandla dem samt att göra vården tillgänglig och överkomlig. Kliniken fick stöd från de lokala anabaptistiska samfunden, som kom att se den som en värdefull investering i sina barn. De tillhandahöll ledarskap och finansiellt stöd till ett välgörenhetsinitiativ för regional hälso- och sjukvård som i grunden skiljer sig från den vinstdrivande amerikanska hälso- och sjukvårdsmarknaden. Av våra patienter är 95 procent oförsäkrade, och kliniken får inga statliga eller federala medel. Under 2010 spenderade vi 1,5 miljoner dollar på att tillhandahålla omfattande medicinsk vård för 1877 patienter (799 dollar per patient) och erbjöd molekylära tester på plats för 103 olika patogena alleler.

Avgifterna täcker en tredjedel av budgeten. Ytterligare en tredjedel utgörs av bidrag från enskilda givare, varav många väljer att vara anonyma. En tredjedel av budgeten samlas in genom fyra årliga quiltauktioner som organiseras av Plain people. Den största av dessa, som firade sitt 20-årsjubileum i Leola, Pennsylvania, samlade in 310 000 dollar på nio timmar genom försäljning av donerade täcken, möbler, hemlagad mat och gårdsvaror. Som jämförelse kan nämnas att 2010 års sjukvårdsutgifter för den amerikanska befolkningen var 8344 dollar per person, varav hälften betalades av delstatliga och federala regeringar och resten delades ungefär lika mellan patienter och privata försäkringsbolag.

Genetiska flaskhalsar finns inom arabiska och israeliska nationer, nordiska länder, Indien och andra delar av Asien, vissa afrikanska och latinamerikanska subpopulationer och bland amerikanska urinvånare, First Nations och andra ursprungsbefolkningar. Var och en av dessa populationer kommer att ha en särskild konstellation av genetiska sjukdomsrisker, och att förstå denna mångfald är nyckeln till effektiva folkhälsoinitiativ. Genotypningsprojekt med inriktning på folkhälsa pågår redan i Mexiko, Indien och Thailand. Bland dessa olika befolkningsgrupper måste genomik integreras i den medicinska praktiken i en tät matris av regionala ekonomiska detaljer och kliniska fakta. Vaga eller obestämda kliniska uppgifter begränsar ofta användbarheten av stora genomövergripande associationsstudier inom ”den allmänna befolkningen”. Detta problem uppstår naturligt i ett system som skiljer de människor som gör kliniska observationer och ger vård från dem som producerar genetiska data. I en viktig mening är detta problemets kärna. De många nivåerna av mänsklig organisation – genetisk struktur, närliggande miljöförhållanden, fysiologi, ekonomi och kultur – är oskiljaktiga när det gäller att förstå och behandla sjukdomar.

Regionala eller befolkningsbaserade initiativ för att kontrollera genetiska sjukdomar bör informera det bredare spektrumet av forskning inom humangenomik. Under det senaste decenniet har vårt tillvägagångssätt väckt uppmärksamhet hos forskare på andra håll. Många samarbetande kliniker och forskare är intresserade av hur ”liten” vetenskap kan informera om grundläggande biologiska problem och vägleda ”stor” genomisk vetenskap i kliniskt användbara riktningar. Historien om CNTNAP2 är ett sådant exempel. År 2006 samarbetade vi med Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) för att identifiera en homozygot 3709delG-ramförskjutning i exon 22 av CNTNAP2 i en grupp närbesläktade amishbarn som hade komplex partiell epilepsi och autism. I senare studier identifierades CNTNAP2-varianter hos icke-amiska patienter över hela världen som hade olika kliniska presentationer, bland annat idiopatisk autism, epilepsi, språkstörningar och schizofreni. Dessa upptäckter har gett upphov till forskning om CNTNAP2:s funktion under den mänskliga hjärnans utveckling och identifierat dess roll i frontallobens konnektivitet och modulering av FOXP2, ett kritiskt protein i språkets utveckling.

Studien av många andra mendelska och ”komplexa” sjukdomar (t.ex. depression, fetma, typ 2-diabetes) kommer troligen att berikas av fokuserade regionala studier. Dessa vanliga tillstånd uppstår genom interaktioner mellan flera genvarianter i kombination med epigenetiska, miljömässiga och stokastiska faktorer. Upptäckten av sällsynta, starkt penetrerande alleler bland små sociala grupper kan vara nyckeln till att upptäcka deras grundläggande genetiska grunder. Vi har nyligen inlett gemensamma genetiska studier av bipolär sjukdom, uppmärksamhetsstörning och svår depression i Plain-populationerna i Pennsylvania och har slagit oss samman med Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) för att fastställa hur teknik för djup sekvensering effektivt kan användas inom primärvården.

Innan Clinic for Special Children startade hade Plain-barn med lönnsirapssjuka, glutarisk acidemi typ 1 och andra komplexa genetiska störningar splittrad vård som var kostsam och ineffektiv. Föräldrarna var outbildade när det gällde hemvård, reste 160 km eller mer vid medicinska nödsituationer och betalade kontant för tjänster som var 3-4 gånger högre än den vanliga Medicaid-ersättningen. Barndomsdödligheten till följd av lönnsirapssjuka var 39 %, och 94 % av Amish-barnen med glutaric acidemia typ 1 var helt handikappade på grund av metabola slaganfall innan de var två år gamla. Före 1989 anlände mennoniter som föddes med lönnsirap urinsjukdom kritiskt sjuka till regionala barnkliniker där de stannade i genomsnitt 12 veckor. Dessa sjukhusvistelser kostade 50 000 dollar eller mer. Bland de 61 % av patienterna som överlevde barndomen var de flesta måttligt eller svårt handikappade. Efter spädbarnsåren var varje patient inlagd på sjukhus ungefär en gång per år i 7 dagar, vilket i dag skulle kosta i genomsnitt 8 000 dollar per dag (intervall = 1000- 38 000 dollar per dag).

Sedan 1989 har vi hanterat mennonitisk lönnsirap urinsjuka hos 68 patienter longitudinellt från nyföddhetsperioden. Hälften av dem var målgrupp på grund av en positiv familjehistoria eller bärartestning och diagnostiserades på plats mellan 12 och 24 timmar efter födseln; alla dessa barn övergick säkert till hemmet. Resten diagnostiserades genom screening av nyfödda och lades in på sjukhus i genomsnitt 5 dagar.

Kliniken utvecklade prisvärda aminosyratester på plats, protokoll för välbefinnande- och sjukdagar i hemmet och parenteral nödlösning på begäran, så att nordöstra mennoniter som föds i dag med lönnsirap urinsjukdom kan förvänta sig att växa upp friska (figur B, tillgänglig som ett tillägg till online-versionen av den här artikeln på http://www.ajph.org).

Vi ser med egna ögon varför barnläkarpraktiken är en så viktig plats för att samla och tillämpa vår växande kunskap om mänsklig genetik; här kan vi bäst utnyttja dess förebyggande kraft. Liksom lönnsirapurinsjuka och glutarisk acidemi typ 1 kan ungefär hälften av de genetiska störningar som vi hanterar orsaka stora funktionshinder, och många av dessa är behandlingsbara. Clinic for Special Children investerar kraftigt i forskning och metoder som syftar till att upptäcka spädbarn som är genetiskt utsatta innan de utvecklar hjärnskador.

Få har försökt att sätta ett dollarvärde på denna typ av strategi, men 2004 uppskattade Centers for Disease Control and Prevention kostnaderna under hela livet, inklusive kostnader för medicinsk vård, hjälpmedel, transporter, specialundervisning och förlorad produktivitet för funktionshindrade personer och deras vårdnadshavare, i samband med diagnoserna psykisk funktionsnedsättning, cerebral pares, hörselnedsättning och synnedsättning. Justerat för en medicinsk inflationstakt på 6,1 % varierade de från 630 000 US-dollar (hörselnedsättning) till 1 530 000 US-dollar (mental retardation) per livstid. Dessa uppskattningar visar att förebyggande av större neurologiska funktionshinder hos cirka 200 barn under klinikens 20-åriga historia har besparat Plain-samhällena cirka 270 miljoner dollar i tillhörande kostnader. Klinikens kumulativa driftskostnader under samma period var 18,3 miljoner dollar.

En Amish-pojke med allvarlig psykomotorisk fördröjning och stoppad hjärntillväxt (figur C, tillgänglig som ett tillägg till online-versionen av denna artikel på http://www.ajph.org) förblev utan diagnos efter en omfattande utredning på ett tertiärt centrum. Vi identifierade därefter en homozygot mutation i MTHFR-genen (c.1129C > T), som kodar för 5,10-metylentetrahydrofolatreduktas, och fann en 30-procentig bärarfrekvens för denna allel inom Amish- bosättningen i Somerset County. I samarbete med Pediatrix Screening Laboratory har vi utvecklat en realtids-polymeraskedjereaktionsmetod för att upptäcka MTHFR c.1129C > T-allelen i torkade blodfläckar av filterpapper. Det första barnet som diagnostiserades med realtidspolymeraskedjereaktion var syster till den undersökta personen (till höger), inledde behandling under sin andra levnadsvecka och har haft normal hjärntillväxt och utveckling under fyra års uppföljning.