PMC

Alla vet att bakteriell resistens mot antibiotika är en dålig sak, åtminstone för människor och djur, om inte för bakterier. Läkemedel som var effektiva för att behandla samhälls- och sjukhusförvärvade infektioner är det inte längre eftersom målbakterierna är resistenta mot deras verkan. Det kan förvisso dröja innan vi verkligen går in i den förutspådda ”postantibiotiska eran” där vanliga infektioner ofta är obehandlingsbara. Redan nu kan dock konsekvenserna av resistens hos vissa bakterier mätas i form av ökad sjuklighet, högre dödlighet och högre kostnader för sjukhusvistelse för patienter som infekterats med resistenta bakterier jämfört med patienter som infekterats med känsliga stammar (1). Dussintals nya antimikrobiella föreningar har godkänts i USA under det senaste halvseklet, men nästan alla ”nya antibiotika” som introducerats under de senaste 40 åren har varit relativt små kemiska varianter av föreningar som bakterier redan har utvecklat resistens mot. Detta har lett till att bakterier snabbt har anpassat befintliga resistensmekanismer för att undvika de nya substanserna. Faktum är att endast en enda kemiskt ny klass av antibakteriella medel, oxazolidinonerna, har introducerats i klinisk användning sedan 1970-talet.

Det råder ingen tvekan om att resistensproblemet är vårt eget skapande, en direkt följd av att människor använder dessa ”mirakelmediciner” på ett lämpligt såväl som olämpligt sätt. De rikliga uppmaningarna till en mer försiktig användning av antibiotika (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) är väl motiverade, även om de verkar onödiga. Vem skulle erkänna att han är emot en försiktig användning av något? Även om det inte är uppenbart att vi enbart genom att minska vår användning av dessa läkemedel kommer att kunna vända den växande vågen av resistens (2-5), kan vi säkert bromsa och kanske till och med stoppa vågen. Men hur kan vi minska användningen av antibiotika? Även om många beslut om antibiotikaförskrivning inom humanmedicinen kan vara svarta eller vita (klart medicinskt nödvändiga eller klart olämpliga) finns det en stor gråzon där de ger en liten men betydande klinisk fördel för individen (t.ex. snabbare bot av akut otitis media) eller en psykologisk fördel för patienten (t.ex. en placeboeffekt) och/eller läkaren (t.ex. för att underlätta avslutandet av en konsultation). Dessa gråzonstillämpningar av antibiotika måste vägas mot den ytterligare skada för befolkningen som helhet som orsakas av det ytterligare selektiva trycket på antimikrobiell resistens. I sådana sammanhang är det en fråga om att avgöra vad som är en lämplig användning av ett antibiotikum en bedömning där kulturella, sociala, psykologiska och ekonomiska faktorer spelar minst lika stor roll som kliniska och epidemiologiska överväganden.

Artikeln i detta nummer av Smith et al. (6) fokuserar på den teater av antibiotikaanvändning som i mer än tre decennier (7) har varit den viktigaste måltavlan för dem som kampanjar för att minska antibiotikaanvändningen: användningen av antibiotika för tillväxtfrämjande åtgärder och behandling av djur för livsmedelsbruk. Över hälften av de antibiotika som produceras i USA används för jordbruksändamål, enligt en nyligen gjord uppskattning (8), och det råder ingen tvekan om att denna användning av dessa läkemedel har bidragit till den allmänt höga frekvensen av resistenta bakterier i tarmfloran hos kycklingar, svin och andra livsmedelsdjur. Regleringen av användningen av antibiotika inom jordbruket har dock varit kontroversiell, till stor del på grund av att beslutsfattarna har uppmanats att väga de uppenbara fördelarna för djurhälsan samt de ekonomiska fördelarna med antibiotikaanvändning för livsmedelsproducenter, läkemedelsföretag och eventuellt även för konsumenterna mot ett hot mot människors hälsa som ofta är svårt att kvantifiera exakt. Antibiotikaanvändning hos djur har minst fyra potentiella effekter på människors hälsa, som var och en innebär separata utmaningar när det gäller entydig dokumentation och kvantitativ mätning.

Den lättast påvisbara och kvantifierbara effekten av antibiotikaanvändning hos djur och resistens i djurfloran på människors hälsa sker genom zoonotiska infektioner som sällan överförs mellan människor. Genom att äta kontaminerat kött (eller andra livsmedel som har korskontaminerats av djurgödsel eller av köttburna bakterier under beredningen) kan människor infekteras av bakterier som kan vara patogena för människor och som är resistenta mot ett eller flera av de läkemedel som skulle kunna användas för att behandla dessa infektioner. Ett exempel som har gett upphov till många diskussioner på senare tid är gastroenterit (matförgiftning) orsakad av Campylobacter jejuni som är resistent mot fluorokinoloner (ciprofloxacin och besläktade föreningar). Fluorokinoloner används bland annat för att behandla kycklingar mot bakterieinfektioner, och fluorokinolonresistenta Campylobacter har hittats i rå kyckling. Det verkar därför som om konsumtion av kyckling skulle vara en riskfaktor för att få en fluorokinolonresistent Campylobacter-infektion, och vissa studier, men inte alla, har gett stöd för detta. I en nyligen genomförd riskbedömningsstudie på uppdrag av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten FDA uppskattas att cirka 8 000-10 000 personer i USA varje år får fluorokinolonresistenta Campylobacter-infektioner från kyckling och försöker behandla dessa infektioner med en fluorokinolon (9). Molekylära epidemiologiska studier ger ytterligare stöd för orsakssambandet mellan kycklingkonsumtion och fluorokinolonresistenta Campylobacter-infektioner. De Campylobacterstammar som hittas i kycklingkött tycks vara identiska med dem som orsakar infektioner hos människor (10).

Men även i denna till synes okomplicerade situation finns det dock reservationer när det gäller att entydigt dokumentera och kvantifiera effekterna av antibiotikaanvändning hos livsmedelsproducerande djur på människors hälsa. För det första innebär förekomsten av identiska stammar av fluorokinolonresistenta Campylobacter hos kycklingar och hos människor inte ett kausalt samband mellan användningen av fluorokinoloner hos kycklingarna och de resistenta stammarna. Det finns gott om bevis för att bakterier, inklusive resistenta stammar, kommer in i fjäderfämiljön från många olika källor (11) och att överföring av resistenta bakterier på en gård kan ske i avsaknad av antibiotikamedierat urval (12). Människor kan alltså få resistenta infektioner från livsmedelsproducerande djur även om dessa djur inte använder antibiotika. För det andra har epidemiologiska studier identifierat andra riskfaktorer för Campylobacter-infektion hos människor, inklusive kontakt med sällskapsdjur som hundar och katter. Dessa djur kan behandlas med fluorokinoloner men testas sällan som potentiella källor till infektion hos människor.

Det är tyvärr ännu svårare att entydigt dokumentera och än mindre kvantifiera de tre andra sätten på vilka antibiotikaanvändning och antibiotikaresistens hos livsmedelsproducerande djur kan inverka på människors hälsa. Det första av dessa möjliga bidrag är som en grogrund för resistensgener och operoner, för ackumulering av dessa gener på integroner och deras förflyttning till plasmider och andra accessoriska element. Det vill säga, användning av djur skulle i princip kunna vara en selektiv kraft som är ansvarig för sammansättningen av resistensgenkluster och förflyttning av dessa gener och kluster från sina förfäders bakterier till däggdjurs kommensala och patogena bakterier. För det andra, när det genetiska maskineriet för resistens eller multiresistens väl har byggts upp, kan kommensala bakterier som lever i livsmedelsproducerande djur fungera som en reservoar för resistenskodande plasmider och andra accessoriska element, och storleken på denna reservoar kommer att ökas genom antibiotikaanvändning i jordbruket. När människor får i sig dessa kommensala djur kan de överföra sina resistenskomponenter till andra stammar eller arter som är patogena för människor. I detta fall fungerar bakterier från zoonotiska källor som vektorer som överför resistensgener till människans bakterieflora. Slutligen kan antibiotikaanvändning hos livsmedelsproducerande djur bidra till resistens hos bakterier som delas av livsmedelsproducerande djur och människor och som överförs smittsamt mellan människor. Bland de mest ökända av dessa exempel finns vancomycinresistenta stammar av Enterococcus som plågar intensivvårdsavdelningar på sjukhus. I denna situation är det uppenbart att resistenta organismer kan komma in i människans flora genom kontakt med djur inom animalieproduktionen, men majoriteten av exponeringen av människor sker genom överföring från en människa till en annan (främst på sjukhus), snarare än genom direkt exponering för animaliska källor, vilket förstärks av den omfattande användningen av vankomycin i dessa miljöer.

Och även om det är svårt att direkt dokumentera och empiriskt kvantifiera dessa tre sista bidrag från antibiotikaanvändning hos livsmedelsproducerande djur till människors hälsa, erbjuder artikeln av Smith et al. (6) i detta nummer av PNAS ett sätt att kvantitativt utvärdera det sista av dessa möjliga bidrag (och i viss mån det näst sista). De tar upp och ger svar på frågor som borde vara av stort intresse för beslutsfattare som utformar regler för användning av antibiotika hos djur i livsmedelsproduktion: Om människors exponering för antibiotikaresistenta kommensala bakterier från livsmedelsdjur skulle kunna begränsas eller förhindras, hur stor skillnad skulle det göra i fråga om effekten av dessa bakterier (och resistenskodande accessoriska element) på människors hälsa, och vilka faktorer påverkar storleken på denna skillnad?

Smith et al. (6) använder sig av en enkel men realistisk matematisk modell där det finns ett konstant inflöde av resistenta bakterier via livsmedel till den mänskliga befolkningen. På grundval av analysen av egenskaperna hos denna modell drar de slutsatsen att för bakterier som enterokocker som ofta överförs mellan människor kommer ”inflödet” av resistenta stammar från livsmedelskedjan endast att göra en liten skillnad i den slutliga jämviktsprevalensen av resistenta stammar i den mänskliga befolkningen. Anledningen till denna slutsats är intuitivt tilltalande: inflödet av resistenta bakterier från animaliska källor är litet i förhållande till den förstärkning som uppnås genom människans användning av antibiotika och överföringen av resistenta stammar mellan människor. Mer vardagligt uttryckt stöder deras teoretiska resultat ordspråket att när hästen väl har flytt från stallet är det för sent att stänga dörren. Å andra sidan pekar deras resultat också på den roll som antibiotikaanvändning hos livsmedelsproducerande djur kan ha haft för att låsa upp dörren, om än inte helt och hållet. Användningen av antibiotika hos djur i livsmedelskedjan kan ha liten effekt på den eventuella förekomsten av resistens hos människans kommensaler, men om omfattande användning hos djur föregår omfattande användning av läkemedel hos människor kan djuranvändningen mycket väl förkorta tiden innan resistensen blir problematisk i den mänskliga floran.

Fyndet av Smith et al. (6) antyder att när väl bevis för de medicinska konsekvenserna av användningen av antimikrobiella medel är uppenbara (i form av mätbara frekvenser av resistenta infektioner hos människor av kommensala bakterier som är resistenta mot kliniskt viktiga läkemedel), skulle en reglering av användningen av dessa läkemedelsklasser hos djur ha liten eller ingen effekt. Om denna slutsats är giltig och generell, skapar den en svårighet för lagstiftarna. När de ställs inför industriella och politiska påtryckningar för att visa upp en ”vetenskaplig grund” för begränsningar av användningen av antimikrobiella medel, kan det hända att de bestämmelser som de tillämpar kommer för sent för att kunna göra något för att förhindra spridningen av resistens mot det läkemedlet hos vanliga och sjukdomsalstrande bakterier hos människor. Detta dilemma är inte unikt för användningen av antibiotika hos djur. När man utformar strategier som påverkar infektionssjukdomar (14), det globala klimatet (15) eller andra system med sin egen interna dynamik kan det vara så att om man väntar tills det finns bevis för en avgörande skada kan det leda till att man missar en möjlighet att förebygga skada, eftersom effekterna av en förändring av politiken när skadan väl är skedd kan vara svaga eller fördröjda. I sådana situationer måste önskan om en vetenskaplig grund för lagstiftningsåtgärder vägas mot de potentiella riskerna med passivitet. Att definiera dessa potentiella risker, som Smith et al. har gjort, blir då en viktig roll för vetenskapliga studier, vid sidan av mer konventionella insatser för att dokumentera befintliga skador.

Den andra sidan av detta resultat av Smith et al. (6) har också potential att vara kontroversiell. I huvudsak föreslår de att tillsynsmyndigheter bör ha liten oro för användning av läkemedel hos djur för vilka resistenta kommensaler redan är problematiska hos människor. Detta förslag står i kontrast till den traditionella rekommendationen att tillåta användning på djur endast för de läkemedel som sällan används inom humanmedicinen. Smith et al. drar slutsatsen att ”jordbruksanvändningen av antibiotika i nya resistensklasser bör skjutas upp tills perioden med maximal medicinsk nytta har passerat.”

Deras slutsats skulle kunna ses, och kommer utan tvekan att ses, som ett stöd för den fortsatta användningen av antibiotika hos djur som används för livsmedelsproduktion. Om ett läkemedel som används för att behandla eller främja tillväxten hos djur i livsmedelsproduktion har liten eller ingen inverkan på människors hälsa, är fördelaktigt för djurens hälsa och minskar kostnaderna för livsmedelsproduktion, varför inte använda det? Som Smith et al. (6) varnar för finns det dock reservationer förknippade med denna tolkning av deras resultat. Den ena är att deras slutsats gäller resistens hos bakterier som överförs mellan människor, för vilka merparten av den mänskliga resistensen kan tillskrivas människans användning av dessa läkemedel. Deras slutsats gäller inte rent zoonotiska infektioner hos människor där resistens skulle kunna förhindra effektiv behandling, t.ex. antibiotikaresistenta Campylobacter- eller Salmonella-infektioner som förvärvats genom kött (10, 16). Slutligen tar deras modell och analys inte upp problemet med associerat länkningsselektion i bakteriestammar eller plasmider som bär på flera gener för resistens mot olika antibiotikaklasser. Till exempel kan användningen av tetracyklin hos livsmedelsproducerande djur ha liten eller ingen effekt på användbarheten av tetracyklin för människor, eftersom det sällan används för behandling av livsmedelsburna infektioner eller infektioner hos kommensala bakterier som förvärvats via livsmedel. Användning av tetracyklin hos djur kan dock mycket väl öka frekvensen av flera antibiotikaresistenta plasmider, som förutom tetracyklinresistens bär på gener för resistens mot antibiotika för vilka resistens hos humana patogener och kommensala bakterier skulle vara mer problematisk. Samma principer gäller för multiresistenta bakteriestammar, oavsett om resistensen är plasmidburen eller kromosomal.

Kontroversen om bidraget från antibiotikaanvändning inom jordbruket till kliniskt viktig resistens inom humanmedicinen underblåses och upprätthålls av problemet med att erhålla direkt, kvantitativ information om omfattningen och arten av detta bidrag. Artikeln av Smith et al. (6) erbjuder ett alternativt sätt att utvärdera detta bidrag genom att använda matematiska modeller av de processer som är inblandade i spridningen av resistens från livsmedelsproducerande djur till människor. Som Smith et al. betonar ska deras modell inte ses som en exakt riskbedömning eller en kvantitativ förutsägelse utan snarare som en illustration av möjliga mekanismer. De har dock ansträngt sig för att göra antaganden som stämmer överens med vad som är känt och som är biologiskt rimliga. Det krävs säkert ytterligare undersökningar för att dokumentera och mäta många av dessa biologiska processer. Smith et al. hävdar dock mer direkt att begränsningar av antibiotikaanvändningen hos djur inte alltid kan vänta på obestridliga bevis på skada och att sådana förseningar kan leda till en förlorad möjlighet att bevara användbarheten av vissa klasser av antibiotika inom humanmedicinen. De påpekar också att det under vissa omständigheter kan vara liten eller ingen skada för människors hälsa om de antibiotika som används för djur är sådana som redan är resistenta mot bakterier som är vanliga hos människor och som är opportunistiska patogener hos människor.