PMC

Introduktion

Växthormon (GH) och insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) spelar definitivt en viktig roll för tillväxten i barndomen och fortsätter att ha viktiga metaboliska åtgärder hos vuxna. Det är väl känt att tillväxthormonbrist hos vuxna (AGHD) kännetecknas av ökad visceral adipositet, onormala lipidprofiler, för tidig ateroskleros, minskad livskvalitet och ökad dödlighet . GH anses i allmänhet ha en antiinsulinverkan, medan IGF-1 har insulinliknande egenskaper . Intressant nog är vuxna med GH-brist och vuxna med akromegali båda predisponerade för insulinresistens . Höga doser av GH-behandling har stora effekter på lipolysen, som spelar en avgörande roll för att främja dess insulinhämmande effekter, medan IGF-1 fungerar som en insulinkänsliggörare som inte utövar någon direkt effekt på lipolys eller lipogenes . Dessutom är tillväxthormonbrist (GHD) den vanligaste hypofyshormonstörningen och förekommer hos cirka 20 % av patienterna när flera tester av GHD används .

En av de mest förödande orsakerna till dödsfall bland tonåringar och unga vuxna är akut hjärnskada på grund av trauma. Det finns 1,5-2,0 miljoner traumatiska hjärnskador (TBI) i USA årligen, med en tillhörande kostnad som överstiger 10 miljarder dollar. TBI är den vanligaste orsaken till dödsfall och funktionshinder hos unga vuxna under 35 år. Konsekvenserna av TBI kan vara allvarliga, inklusive funktionshinder i motorik, tal, kognition samt psykosociala och emotionella färdigheter. Många studier har konsekvent visat att 30-40 % av alla fall av hypofysdysfunktion som rör minst ett av de främre hypofyshormonerna förekommer efter en måttlig till allvarlig TBI . När det gäller CMD finns det ett antal studier som har visat på sambandet mellan GH, särskilt bentäthet . Enligt Amelio et al. producerar benet olika hormoner, som osteokalcin (OC), som påverkar energiförbrukningen hos människor. Den underkarboxylerade formen av OC har en minskad affinitet för hydroxyapatit; därför kommer den lättare in i den systemiska cirkulationen och utövar sina metaboliska funktioner för proliferation av β-celler i bukspottkörteln, insulinutsöndring, känslighet och glukostolerans. Leptin, ett hormon som syntetiseras av adipocyter, har också effekt på både benremodellering och energiförbrukning; i själva verket hämmar det aptiten genom hypotalamiskt inflytande och i ben stimulerar det osteoblastisk differentiering och hämmar apoptos. Slutligen fungerar amylin (AMY) som ett hormon som förändrar fysiologiska reaktioner i samband med ätande och spelar en roll som tillväxtfaktor i benet. Intressant nog visade Elbornsson et al. nyligen att fördelarna med GH-substitutionsbehandling under en 15-årsperiod ökar BMD hos vuxna med vuxen debut av GHD.

Fibromyalgi (FM) är en annan CMD som kännetecknas av utbredd smärta och trötthet och anses vara ett syndrom med olika patogena mekanismer. Kontroversiella uppgifter om störningar i GH-axeln har publicerats. Vissa preliminära försök har visat lovande effekter av GH-behandling på tender points och livskvalitet vid FM . Cuatrecasas et al. visade faktiskt att patienter med FM hade ett IGF-1 på 150 µg/l eller mindre. Den genomsnittliga toppen av GH under ett insulintoleranstest (ITT) var 13,3 ± 9,9 ng/ml hos 127 patienter där testet utfördes. Hos 22 av de 127 (17,3 %) var ITT-toppen av GH 5 ng/ml eller mindre, och hos 8 (6,3 %) var toppen av GH 3 ng/ml eller mindre. Genomsnittlig baslinje GH (n=127) var 1,47 ± 2,58 ng/dl, och 8 av 120 (6,8 %) uppvisade ett otillräckligt IGF-1-svar (<50 % över baslinjen) på IGF-1-genereringstestet.

GH-IGF-1-axeln spelar en roll för normal hjärntillväxt, men man vet inte mycket om effekten av brist på tillväxthormon på hjärnans struktur. Webb et al. rapporterade dock om 15 barn (medelålder 8,8 år) med isolerad tillväxthormonbrist och 14 kontroller (medelålder 8,4 år) med idiopatisk kortväxthet . Jämfört med kontrollerna fann de att barn med isolerad GHD hade lägre IQ-poäng på hela skalan (P < 0,01), Verbal Comprehension Index (P < 0,01), Processing Speed Index (P < 0,05) och Movement-Assessment Battery for Children (P < 0,008). Värdena för Verbal Comprehension Index korrelerade signifikant med IGF-1 (P < 0,03) och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-3 (P < 0,02) standardavvikelsevärden vid isolerad GHD. Dessutom fann de också att hos patienter med isolerad GHD, avvikelser i den vita substansen i corpus callosum och kortiko-spinalbanan och minskade volymer i thalamus och globus pallidum relaterar till brister i kognitiv funktion och motorisk prestanda.

Slutligt utvärderade de polska forskarna Tołwińska m.fl. med högupplösande ekokardiografi utvalda parametrar för endotelfunktion och mätte den mediala tjockleken i artärerna i carotis communis (IMT) hos barn med GHD före ersättningsterapi. De fann att IMT hos patienter med GHD visade en mer avancerad grad av aterosklerotiska förändringar i denna grupp jämfört med friska kontroller. Dessutom föreslår Tołwińska et al. att ultraljudsbedömning av tidig ateroskleros hos barn med GHD är en grund för framtida uppskattning av positiva effekter av ersättningsterapi.

I en vidare mening är GHD hos vuxna förknippat med betydande morbiditet och mortalitet. Diagnosen av GHD är i allmänhet okomplicerad hos barn eftersom tillväxthämning föreligger, men hos vuxna är diagnosen av GHD ofta utmanande. Därför behövs andra markörer för att identifiera vuxna som har GHD och potentiellt skulle kunna dra nytta av GH-substitutionsterapi. Konsensusriktlinjer för diagnos och behandling av GHD hos vuxna rekommenderar provocerande testning av GH-sekretion för patienter som har tecken på hypotalamus-hypofysär sjukdom, patienter med GHD från barndomen och patienter som har genomgått kranial bestrålning eller har en historia av huvudtrauma .

Många rapporterar att misstanken om GHD också ökar i närvaro av andra hypofyshormonbrister. Tester för GHD omfattar mätning av hormonet i urin eller serum eller mätning av stimulerade GH-nivåer efter administrering av olika provokativa medel . Resultaten av flera studier tyder på att icke-stimulerade mätningar av GH-nivåer i serum eller urin inte på ett tillförlitligt sätt kan förutsäga brist hos vuxna, särskilt i förhållande till Body Mass Index (BMI) . Ghigo et al. och Petersenn et al. har föreslagit att GH Research Society Consensus (RSC) från Port Stevens 1997 och dess konsensusuttalanden bör ändras på lämpligt sätt på grundval av en samsyn i litteraturen. I enlighet med detta föreslår de vidare att man bör utvärdera patienter med hypotalamus- eller hypofyssjukdom samt patienter med GHD i barndomen för att identifiera uppenbar risk som vuxna för allvarlig GHD (figur 1 och och22).

När det gäller testning för AGHD har det funnits mycket kontroverser om det mest lämpliga måttet. Specifikt rapporterade Aimaretti et al. att totala IGF-1-nivåer ofta är normala även hos patienter med total främre hypopituitarism. De menade att detta inte utesluter allvarlig AGHD och därför bör verifieras genom provocerande testning av GH-sekretion. De anser dock vidare att trots den låga diagnostiska känsligheten hos denna parameter kan mycket låga nivåer av totalt IGF-1 betraktas som definitiva bevis på allvarlig GHD hos en anmärkningsvärd procentandel av total främre hypopituitär och som sådana kan dessa patienter därför hoppa över provocerande testning av GH-sekretion.

Feletti et al. utförde en metaanalys som visar det otvetydiga sambandet mellan GHD och kognitiv prestation samt förbättringar med GH-substitutionsbehandling. Dessutom har det gjorts många studier som visar förbättringar med GH-substitutionsterapi (som höjer IGF-1-nivåerna) för ett antal avvikelser, t.ex: BMD (från 138,1 till 279,4), fibromyalgi (från 98,6 till 173,3), hjärnans bearbetningshastighet och minne (från 150 till 250), huvudtrauma (från 74 till 362,6), kognitiv funktion (från 135 till 213), tjocklek på intima media i carotis (från 51.8 till 234,4); insulinkänslighet (från 103,5 till 231,1); minskning av ackumulering av bukfett (från 146 till 267); och en ökning av IGF-1-nivåerna med 100 poäng är förknippad med en ökning av IQ med 7 poäng (tabell 1).

Enligt, Många endokrinologiska studier kopplar låga IGF-1-nivåer till låga nivåer av andra främre hypofyshormoner (i.e., LH, FSH, TSH), men när det gäller CMD har förhållandet mellan GH och dessa andra främre hypofyshormoner, såvitt vi vet, inte fått tillräcklig uppmärksamhet. Vårt laboratorium beslutade därför att undersöka förhållandet mellan låga IGF-1-nivåer och LH-, FSH- och TSH-plasmanivåerna hos personer med CMD.