PMC

DISKUSSION

Den förvärvade formen av LQTS är ett potentiellt dödligt medicinskt tillstånd som kan förvärras av ett brett spektrum av både kardiella och icke-kardiella läkemedel. Läkare inom alla specialiteter bör därför vara medvetna om LQTS och ha kännedom om de läkemedel som förvärrar det. Mer än 50 läkemedel som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) kan påverka QT-intervallet. De mest potenta QT-förlängande läkemedlen är antiarytmiska medel, särskilt amiodaron, dofetilid, kinidin och sotalol, där kinidin möjligen har den mest torsadogena potentialen. Exempel på icke-kardiella läkemedel (tabell 22) är antibiotika (makrolider och kinoloner), antidepressiva medel (tricykliska och selektiva serotoninåterupptagshämmare), antipsykotika (haloperidol och fenotiaziner) och antiemetika som ondansetron. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics upprätthåller en aktuell online-referens för läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (4). Läkemedel tas upp på listan baserat på information från medicinsk litteratur, FDA:s godkända läkemedelsmärkning och rapporter som lämnats in till databasen FDA Adverse Events Reporting System.

Mekanismen för de flesta potentiella QT-förlängande läkemedel är hämning av den KCNH2-kodade HERG-kaliumkanalen (human ether-à-go-go relaterad gen) som är kodad av KCNH2 (5). HERG-kanalen förmedlar IKr (den snabba komponenten av den fördröjda rectifierkaliumströmmen) som är viktig för fas 3 av repolariseringen av hjärtats aktionspotential (figur (figur55). Hämning av denna ström resulterar i förlängning av aktionspotentialens varaktighet och ett förlängt QT-intervall.

Interessant nog är mutationer i den KCNH2-kodade IKr-kanalen också ansvariga för medfödd typ 2 LQTS (LQT2). Undertryckande av IKr-funktionen, antingen på grund av genetiska defekter eller negativa läkemedelseffekter, kan leda till LQTS. Läkemedelsinducerad LQTS och LQT2 är således delvis fenokopier som härrör från antingen farmakologiskt eller genetiskt medierade störningar i kaliumkanalen IKr. Uppskattningsvis 10 % av patienterna med läkemedelsinducerad LQTS har i själva verket lugna LQTS-känslighetsmutationer, och en läkemedelsbiverkan skulle kunna vara den avgörande händelsen som avslöjar förekomsten av en underliggande medfödd LQT2 (6). ”Repolariseringsreserv” beskriver den redundans av repolariserande strömmar som gör det möjligt för en LQTS-mutation att förbli kliniskt tyst, för att sedan producera kliniska manifestationer när en annan kränkning, t.ex. en läkemedels- eller elektrolytrubbning, sammanfaller (6). En av våra patienter hade en persisterande QTc-förlängning trots att han undvek de felande läkemedlen och korrigerade elektrolyterna, vilket kan bero på latent medfödd LQT2.

Alla fyra patienter hade minst en riskfaktor för LQTS och TdP utöver det felande läkemedlet. De flesta patienter med läkemedelsinducerad TdP har en eller flera riskfaktorer såsom hög ålder (>65 år), bradykardi, hypokalemi, hypomagnesemi, ockult eller latent kongenital LQTS och kvinnligt kön (7). Läkemedel ses lämpligare som bidragande faktorer till den totala risken än som orsaker till en idiosynkratisk händelse. Även om fall av läkemedelsinducerad QT-förlängning och TdP har rapporterats i avsaknad av predisponerande faktorer bör behandlare vara särskilt försiktiga och ha en ökad medvetenhet i närvaro av sådana riskfaktorer.

Tre av våra patienter var kvinnor. Kvinnligt kön är den vanligaste associerade riskfaktorn för TdP (8). Jämfört med män har kvinnor en längre QTc och större respons på läkemedel som blockerar IKr (9). En möjlig förklaring till denna observation är att könshormoner kan modifiera uttryck av jonkanaler (9).

Hypokalemi eller hypomagnesemi sågs hos tre av våra patienter. Båda elektrolytrubbningarna är förknippade med en ökad risk för LQTS och TdP. Hypokalemi och hypomagnesemi ses ofta hos patienter som får antiarytmika. Ofta är detta sekundärt till samtidig diuretikabehandling för associerade hjärtsjukdomar eller är en följd av kräkningar och diarré från en orelaterad sjukdom. Det postuleras att ökad IKr-blockad kan drivas av hypokalemi (10).

Mekanismen genom vilken hypomagnesemi främjar TdP är inte lika väl förstådd. Effekten av hypomagnesemi stöds av fördelen med infusion av intravenöst magnesium vid behandling av TdP även trots normala magnesiumnivåer och utan att QT-intervallet förkortas (11). Låga magnesiumnivåer kan potentiera och höga magnesiumnivåer kan blockera den fasiska rörelsen av kalcium som är ansvarig för fördröjd efterdepolarisering, vilket är en form av utlöst aktivitet som kan initiera VT (12). Därför kan den gynnsamma effekten av intravenös magnesiumbehandling vid TdP vara undertryckande av transienta strömmar som orsakar efterdepolarisering (13).

Båda patienterna med bradykardi i samband med LQTS hade TdP. En patient behövde en permanent pacemaker på grund av sinusknutdysfunktion och en ihållande förlängd QTc. Det är av största vikt att känna igen bradykardi hos en patient med LQTS av två skäl.

För det första föregås en episod av TdP ofta av bradykardi eller en paus, så kallad pausberoende polymorf VT. Det är av största vikt att avbryta mediciner som kan orsaka bradykardi, t.ex. betablockerare och kalciumkanalblockerare. I fall av sick sinus syndrom eller sjukdom i AV-ledningssystemet är dock isoproterenol eller pacing (tillfälligt och ibland permanent) ofta nödvändigt för att förhindra återkommande TdP. Däremot bör det noteras att betablockerare är indicerade vid vissa av de medfödda, men inte förvärvade, formerna av LQTS. TdP i dessa fall av medfödd LQTS utlöses ofta av en plötslig ökning av den adrenerga tonen, vilket kan mildras genom administrering av betablockerare.

För det andra har läkemedel som kan framkalla TdP ofta en egenskap som kallas omvänt användningsberoende (14). Läkemedel som är reverse-use-beroende binder huvudsakligen under kanalens viloläge och visar därför störst effekt vid långsammare hjärtfrekvens. När hjärtfrekvensen sjunker förlängs därför QT-intervallet. När hjärtfrekvensen ökar förkortas QT-intervallet. En lägre hjärtfrekvens försämrar också den läkemedelsinducerade IKr-hämningen genom att den extracellulära kaliumkoncentrationen minskar. Graden av blockering av IKr är omvänt relaterad till den extracellulära kaliumkoncentrationen (10). Lägre hjärtfrekvens resulterar i färre repolariseringar, vilket minskar kalium som rör sig ut ur cellen och följaktligen minskad extracellulär kaliumkoncentration och försämrad IKr-hämning.

TdP (polymorf VT i samband med förlängd QTc) inträffade hos tre av våra patienter, och även om den inte registrerades orsakade den sannolikt synkope hos den fjärde. Det finns en gradvis ökning av risken för TdP när QTc ökar. Varje ökning av QTc med 10 ms innebär en exponentiell ökning av risken för TdP med ungefär 5-7 % (15). Det finns inget tröskelvärde för QTc-förlängning vid vilket det är säkert att TdP inträffar. Fallrapporter och små serier av patienter med läkemedelsinducerad TdP visar dock på ökad risk när tröskelvärdet för QTc >500 msek överskrids (15). Den kortaste QTc hos våra 4 patienter var 550 msek.

En av våra patienter hade TdP som felaktigt behandlades initialt med amiodaron. Det är vanlig praxis att ge amiodaron vid VT, vanligtvis efter framgångsrik defibrillering. Även om amiodaron är lämpligt för behandling av monomorf VT är det ett klass III antiarytmiskt medel som förlänger QTc och är kontraindicerat i fall av LQTS och TdP. Före administrering av något antiarytmiskt läkemedel bör klinikern vara särskilt noga med att undersöka tillgängliga EKG-kurvor för att skilja monomorf från polymorf VT och utesluta betydande QTc-förlängning. Dessutom bör förekomsten av flera riskfaktorer för TdP öka klinikerns misstanke om TdP snarare än monomorf VT.