av Victoria Osinski
Vad är PAMPs och DAMPs
Inflammation är ett resultat av stimuli som signalerar skada eller infektion. Den inflammatoriska reaktionen kan vara fördelaktig eller skadlig beroende på typen och varaktigheten av stimuli. Källan, strukturen och mängden av dessa stimuli varierar ganska mycket. En viktig kategori av inflammatoriska stimuli, eller ”signal 0s”, är familjen av patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs).1,2 Dessa mönster finns på bakteriella cellväggar, DNA, lipoproteiner, kolhydrater eller andra strukturer. Även om många DAMPs och PAMPs har identifierats stimulerar de inflammatoriska reaktioner på kontextspecifika sätt, vilket ger utrymme för mycket mer forskning om deras signalmekanismer.
PAMPs vs. DAMPs: Vad är skillnaden?
PAMPs härrör från mikroorganismer och driver därför inflammation som svar på infektioner.2 En välkänd PAMP är lipopolysackarid (LPS), som finns på den yttre cellväggen hos gramnegativa bakterier.3 DAMP härrör från värdceller, inklusive tumörceller, döda eller döende celler eller produkter som frigörs från celler som svar på signaler som hypoxi. Eftersom de härrör från värdmaterial inducerar DAMPs så kallade sterila inflammatoriska reaktioner. DAMPs skapas eller exponeras ofta i miljöer med trauma, ischemi eller vävnadsskada och kräver inte patogen infektion.2,4 Dessa miljöer skapas i miljöer som hjärtinfarkt, cancer, autoimmuna sjukdomar och ateroskleros.5
Mönsterigenkänningsreceptorer: signalering nedströms från PAMPs och DAMPs
PAMPs och DAMPs binder till mönsterigenkänningsreceptorer, som omfattar Toll-like-receptorer (TLRs), cytoplasmatiska NOD-liknande receptorer (NLRs), intracellulära retinosyrainducerbara gen-I)-liknande receptorer (RLR), transmembran C-typ lektinreceptorer, och frånvarande i melanom 2-lika receptorer (AIM2).3,5 Celltyper som uttrycker mönsterigenkänningsreceptorer omfattar medfödda immunceller som makrofager, monocyter, dendritiska celler och mastceller, men även icke-immuna celler som epitelceller och fibroblaster.1,2 Bindning av mönsterigenkänningsreceptor-ligand och deras samtidiga konformationsförändringar föranleder en kaskad av nedströms signalering som resulterar i transkriptionsförändringar samt posttranslationella modifieringar.3 I stort sett resulterar bindning av mönsterigenkänningsreceptorer i signaler som föranleder rekrytering av leukocyter.3
TLR4 detekterades i den nedsänkt fixerade RAW 264.7-cellinjen för musmonocyter/makrofager med hjälp av Rat Anti-Mouse TLR4 Monoclonal Antibody (Catalog # MAB2759) vid 10 µg/mL i 3 timmar vid rumstemperatur. Cellerna färgades med NorthernLights™ 557-konjugerad sekundär antikropp mot rått-IgG (röd; katalognummer NL013) och motfärgades med DAPI (blå). Den specifika färgningen lokaliserades till cellytan.
Hitta TLR-signalmål
Mönsterigenkänningsreceptorsvar är kontextberoende
Mönsterigenkänningsreceptorer kan känna igen en mängd olika molekylära mönster, som i sin tur inducerar ett receptorberoende svar. En enda mönsterigenkänningsreceptor kan känna igen flera PAMPs och DAMPs och de strukturella och molekylära mekanismer som förmedlar hur detta sker studeras fortfarande.5 Dessutom kan samtidig signalering inom samma cell modulera nedströmsreaktioner på aktivering av mönsterigenkänningsreceptorer. Cytokiner kan till exempel stimulera signalering i nedströmsled som kan vara kompletterande, förstärkande eller hämmande för mönsterigenkänningsreceptorns signalvägar.1 Sådana komplexiteter gör alltså studiet av PAMP- och DAMP-inducerade inflammatoriska reaktioner komplicerat men ganska fascinerande.
Victoria Osinski, doktorand
University of Virginia
Victoria studerar cellulära mekanismer som reglerar kärltillväxten vid perifer artärsjukdom och fetma.
- Newton K, Dixit VM. Signalering vid medfödd immunitet och inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. ;4(3):a006049. Publicerad. doi:10.1101/cshperspect.a006049
- Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPs och DAMPs: signal 0s som stimulerar autofagi och immunitet. Immunol Rev. 2012;249(1):158-175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
- Mogensen TH. Patogenigenkännedom och inflammatorisk signalering i det medfödda immunförsvaret. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240-273. doi:10.1128/CMR.00046-08
- Bianchi ME. DAMPs, PAMPs och alarmins: allt vi behöver veta om fara. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5.
- Schaefer L. Complexity of Danger: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. J Biol Chem. 2014;289(51):35237–35245.