KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
Dextrometorfan (DM) är en sigma-1-receptoragonist och en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist. Quinidin ökar plasmanivåerna av dextrometorfan genom att kompetitivt hämma cytokrom P450 2D6, som katalyserar en viktig biotransformationsväg för dextrometorfan. Mekanismen genom vilken dextrometorfan utövar terapeutiska effekter hos patienter med pseudobulbar affekt är okänd.
Farmakodynamik
Kardiell elektrofysiologi
Effekten av dextrometorfan 30 mg/quinidin 10 mg (i 7 doser) på QTc-förlängning utvärderades i en randomiserad, dubbelblind (utom för moxifloxacin), placebo- och positivt kontrollerad (400 mg moxifloxacin) crossover grundlig QT-studie i 50 fastande normala friska män och kvinnor med CYP2D6 extensive metabolizer (EM) genotyp. De genomsnittliga förändringarna i QTcF var 6,8 ms för dextrometorfan 30 mg/quinidin 10 mg och 9,1 ms för den positiva referenskontrollen (moxifloxacin). Den maximala genomsnittliga skillnaden (95 % övre konfidensgräns) från placebo efter korrigering av baslinjen var 10,2 (12,6) ms. Denna testdos är adekvat för att representera steady state-exponeringen hos patienter med CYP2D6 extensive metabolizer fenotyp.
Effekterna av supraterapeutiska doser av dextrometorfan/kinidin (30 mg/30 mg och 60 mg/60 mg, för 7 doser) på QTc-förlängningen utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, crossover-design med ytterligare en öppen positiv kontrollarm (400 mg moxifloxacin) hos 36 friska frivilliga. De maximala genomsnittliga skillnaderna (95 % övre konfidensgräns) från placebo efter baslinjekorrigering var 10,2 (14,6) och 18,4 (22,7) ms efter dextrometorfan/kinidin-doser på 30 mg/30 mg respektive 60/60 mg. De supraterapeutiska doserna är adekvata för att representera exponeringsökningar på grund av läkemedelsinteraktioner och organdysfunktioner.
Farmakokinetik
NUEDEXTA innehåller dextrometorfan och kinidin, vilka båda metaboliseras främst av liverenzymer. Quinidins primära farmakologiska verkan i NUEDEXTA är att konkurrerande hämma den metabolism av dextrometorfan som katalyseras av CYP2D6 för att öka och förlänga plasmakoncentrationerna av dextrometorfan. Studier genomfördes med de enskilda komponenterna i NUEDEXTA hos friska försökspersoner för att bestämma singeldos- och multidoskinetik av oralt administrerat dextrometorfan i kombination med kinidin. Ökningen av dextrometorfannivåerna verkade ungefär dosproportionell när dextrometorfandosen ökades från 20 mg till 30 mg i närvaro av 10 mg kinidin.
Absorption
Efter enstaka och upprepade kombinationsdoser av dextrometorfan 30 mg/quinidin 10 mg hade dextrometorfan/quinidin-behandlade försökspersoner en ungefär 20-faldig ökning av dextrometorfanexponering jämfört med dextrometorfan som gavs utan kinidin.
Efter upprepade doser av dextrometorfan 30 mg/kinidin 10 mg och dextrometorfan 20 mg/kinidin 10 mg (NUEDEXTA) uppnås maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av dextrometorfan ungefär 3 till 4 timmar efter dosering och maximala plasmakoncentrationer av kinidin uppnås ungefär 1 till 2 timmar efter dosering.
I extensiva metaboliserare ökade medelvärdena Cmax och AUC0-12 för dextrometorfan och dextrorfan när doserna av dextrometorfan ökade från 20 till 30 mg; medelvärdena Cmax och AUC0-12 för kinidin föreföll liknande.
Den genomsnittliga plasma-Cmax för kinidin efter två gånger daglig samtidig administrering av dextrometorfan 30 mg/kinidin 10 mg hos patienter med PBA låg inom 1 till 3 % av de koncentrationer som krävs för antiarytmisk effekt (2 till 5 mcg/mL).
NUEDEXTA kan tas utan hänsyn till måltider eftersom mat inte påverkar exponeringen av dextrometorfan och kinidin nämnvärt.
Distribution
Efter administrering av NUEDEXTA förblir proteinbindningen i huvudsak densamma som efter administrering av de enskilda komponenterna; dextrometorfan är cirka 60-70 % proteinbundet och kinidin är cirka 80-89 % proteinbundet.
Metabolism och utsöndring
NUEDEXTA är en kombinationsprodukt som innehåller dextrometorfan och kinidin. Dextrometorfan metaboliseras av CYP2D6 och kinidin metaboliseras av CYP3A4. Efter administrering av dextrometorfan 30 mg/quinidin 30 mg hos extensiva metaboliserare var elimineringshalveringstiden för dextrometorfan cirka 13 timmar och elimineringshalveringstiden för kinidin cirka 7 timmar.
Det finns flera hydroxylerade metaboliter av kinidin. Den viktigaste metaboliten av kinidin är 3-hydroxikinidin. 3-hydroximetaboliten anses vara minst hälften så farmakologiskt aktiv som kinidin med avseende på kardiella effekter såsom QT-förlängning.
När urinens pH är lägre än 7 uppträder cirka 20 % av administrerat kinidin oförändrat i urinen, men denna fraktion sjunker till så lite som 5 % när urinen är mer alkalisk. Renal clearance involverar både glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion, som modereras av (pH-beroende) tubulär reabsorption.
Specifika populationer
Geriatrisk användning
Farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin har inte undersökts systematiskt hos äldre personer (i åldrarna > 65 år), även om sådana personer ingick i det kliniska programmet. En populationsfarmakokinetisk analys av 170 försökspersoner (148 försökspersoner < 65 år och 22 försökspersoner ≥ 65 år) som fick dextrometorfan 30 mg/kinidin 30 mg visade liknande farmakokinetik hos försökspersoner < 65 år och de ≥ 65 år.
Pediatrisk användning
Farmakokinetiken för NUEDEXTA hos pediatriska patienter har inte studerats.
Kön
En populationsfarmakokinetisk analys baserad på data från 109 försökspersoner (75 män; 34 kvinnor) visade inga uppenbara könsskillnader i farmakokinetiken för NUEDEXTA.
Ras
En populationsfarmakokinetisk analys av ras med 109 försökspersoner (20 kaukasiska; 71 latinamerikanska; 18 svarta) visade inga uppenbara rasskillnader i farmakokinetiken för NUEDEXTA.
Njurfunktionsnedsättning
I en studie av en kombinationsdos av dextrometorfan 30 mg/quinidin 30 mg TVÅ gånger dagligen hos 12 försökspersoner med lindrig (CLCR 50-80 mL/min) eller måttlig (CLCR 30-50 mL/min) njurfunktionsnedsättning (6 vardera) jämfört med 9 friska försökspersoner (matchade i kön, ålder och viktintervall till de nedsatta försökspersonerna), försökspersonerna visade liten skillnad i kinidin- eller dextrometorfanfarmakokinetik jämfört med friska försökspersoner. Dosjustering krävs därför inte vid lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. NUEDEXTA har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Hepatisk nedsättning
I en studie av en kombinationsdos av dextrometorfan 30 mg/quinidin 30 mg TVÅ GÅNGER DAGLIGEN hos 12 försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (enligt Child-Pugh-metoden; 6 vardera) jämfört med 9 friska försökspersoner (matchade i kön, ålder och viktintervall med de nedsatta försökspersonerna), uppvisade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion liknande AUC och Cmax för dextrometorfan och clearance jämfört med friska försökspersoner. Lätt till måttligt nedsatt leverfunktion hade liten effekt på kinidins farmakokinetik. Patienter med måttligt nedsatt funktionsförmåga uppvisade en ökad frekvens av biverkningar. Därför krävs ingen dosjustering hos patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion, även om ytterligare övervakning av biverkningar bör övervägas. Quinidinclearance påverkas inte av levercirros, även om det finns en ökad distributionsvolym som leder till en ökning av elimineringshalveringstiden. Varken enbart dextrometorfan eller NUEDEXTA har utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Läkemedelsinteraktioner
Potentialen för dextrometorfan och kinidin att hämma eller inducera cytokrom P450 in vitro utvärderades i humana mikrosomer. Dextrometorfan hämmade inte (< 20 % hämning) någon av de testade isoenzymerna: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4 i humana levermikrosomer vid koncentrationer upp till 5 microM. Quinidin hämmade inte (< 30 % hämning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP3A4 i humana mikrosomer vid koncentrationer upp till 5 mikrometer. Quinidin inhiberade CYP2D6 med en halv maximal hämmande koncentration (IC50) på mindre än 0,05 mikroM. Varken dextrometorfan eller quinidin inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humana hepatocyter vid koncentrationer upp till 4,8 mikroM.
Desipramin (CYP2D6-substrat)
Koadministrering av dextrometorfan 30 mg/kinidin 30 mg med det tricykliska antidepressiva läkemedlet desipramin, ett CYP2D6-substrat, när desipramin gavs i en dos av 25 mg en gång dagligen hos 13 friska frivilliga, resulterade i en cirka 8-faldig ökning av desipraminexponeringen (Cmin) vid steady state jämfört med desipramin som gavs ensam. Därför bör samtidig administrering av NUEDEXTA och läkemedel som genomgår CYP2D6-metabolism utvärderas för lämplig dosjustering eller alternativ medicinering om det samtidiga läkemedlet främst är beroende av CYP2D6-metabolism och har ett smalt terapeutiskt index, eller om det är beroende av CYP2D6 för omvandling till en aktiv species .
Paroxetin (CYP2D6-hämmare och substrat)
Koadministrering av den selektiva serotoninåterupptagshämmaren paroxetin och en högre kombinationsdos dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 30 mg/kinidin 30 mg) studerades hos 27 friska frivilliga. Grupp 1 (N = 14) fick paroxetin 20 mg en gång dagligen i 12 dagar följt av tillägg av dextrometorfan 30 mg/quinidin 30 mg två gånger dagligen i 8 dagar. Grupp 2 (N = 13) fick dextrometorfan 30 mg/quinidin 30 mg två gånger dagligen i 8 dagar följt av tillägg av paroxetin 20 mg en gång dagligen i 12 dagar. Dextrometorfanexponering (AUC0-12) och Cmax ökade med 1,5 gånger respektive 1,4 gånger, och kinidinexponering (AUC0-12) och Cmax ökade med 1,4 gånger respektive 1.3 gånger, respektive, och dextrorphanexponering (AUC0-12) och Cmax minskade med 14 % respektive 18 % och paroxetinexponering (AUC0-24) och Cmax ökade med 2,3 gånger respektive 2,0 gånger när paroxetin lades till kombinationsdosen dextrometorfan/kinidin vid steady state (grupp 2).
När kombinationsdosen dextrometorfan/kinidin lades till paroxetin vid steady state (grupp 1) ökade paroxetinexponeringen (AUC0-24) och Cmax med 1,7 gånger respektive 1,5 gånger, medan dextrometorfan och kinidin-exponeringen inte förändrades signifikant och dextrorfanexponeringen (AUC012) och Cmax minskade med 34 % respektive 33 %.
Baserat på dessa resultat, när NUEDEXTA förskrivs tillsammans med läkemedel som paroxetin som hämmar eller metaboliseras i stor utsträckning av CYP2D6, bör man överväga att påbörja behandlingen med en lägre dos. Dosen paroxetin kan sedan justeras baserat på kliniskt svar; dosering över 35 mg/dag rekommenderas dock inte .
NMDA-receptorantagonister (Memantin)
En läkemedelsinteraktionsstudie genomfördes mellan en högre kombinationsdos av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 30 mg/kinidin 30 mg) och memantin 20 mg/dag för att undersöka de farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktionerna hos 52 friska personer. Både dextrometorfan och memantin är antagonister av N-metyl-D-aspartatreceptorn (NMDA-receptorn), vilket teoretiskt sett skulle kunna leda till en additiv effekt på NMDA-receptorer och potentiellt en ökad förekomst av biverkningar. Det fanns ingen signifikant skillnad i plasmakoncentrationerna av dextrometorfan och dextrorfan före och efter administrering av memantin. Plasmakoncentrationerna av kinidin ökade med 20-30 % när memantin tillsattes till dextrometorfan 30 mg/kinidin 30 mg.
Farmakogenomik
Kinidin-komponenten i NUEDEXTA är avsedd att hämma CYP2D6 så att en högre exponering av dextrometorfan kan uppnås jämfört med när enbart dextrometorfan ges. Ungefär 7-10 % av kaukasierna och 3-8 % av afroamerikanerna saknar generellt förmågan att metabolisera CYP2D6-substrat och klassificeras som PM. Quinidinkomponenten i NUEDEXTA förväntas inte bidra till NUEDEXTA:s effektivitet hos PM, men biverkningar av kinidin är fortfarande möjliga. Hos de patienter som kan löpa risk för betydande toxicitet på grund av kinidin bör genotypning för att avgöra om de är PMs övervägas innan man fattar beslut om att behandla med NUEDEXTA .
Kliniska studier
Den effektiva effekten av NUEDEXTA påvisades i en prövning hos patienter med pseudobulbar affekt (PBA). Dessa patienter hade underliggande amyotrofisk lateralskleros (ALS) eller multipel skleros (MS). Andra försök med högre doser (dextrometorfan 30 mg/quinidin 30 mg) gav stödjande bevis.
I NUEDEXTA-studien randomiserades patienter med PBA till NUEDEXTA dextrometorfan 20 mg/quinidin 10 mg, (N=107), dextrometorfan 30 mg/quinidin 10 mg (N=110) eller placebo (N=109) i 12 veckor.
Det primära effektmåttet, episoder av skratt och gråt (figur 1), var statistiskt signifikant lägre i varje dextrometorfin/quinidin-arm jämfört med placebo, baserat på en analys av summorna av episodräkningarna under den dubbelblinda fasen. Det sekundära effektmåttet var Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), ett självskattningsformulär med sju punkter med tre punkter som bedömer gråt och fyra punkter som bedömer skratt. CNS-LS analyserades baserat på skillnaden mellan medelpoängen på dag 84 och baslinjen, och var också statistiskt signifikant lägre i varje dextrometorfan/kinidin-arm jämfört med placebo (figur 2). Det fanns inga kliniskt viktiga skillnader mellan NUEDEXTA och dextrometorfan 30 mg/quinidin 10 mg-armen.
Figur 1: Genomsnittliga PBA-episodfrekvenser per besök
Figur 2: Minsta kvadratmedelvärde för CNS-LS-poäng per besök
Två ytterligare studier som genomfördes med en högre doskombination av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 30 mg/kinidin 30 mg) gav stödjande bevis för NUEDEXTA:s effekt. Den första var en 4 veckors studie på PBA-patienter med underliggande ALS och den andra var en 12 veckors studie på patienter med underliggande MS. I båda studierna minskade det primära effektmåttet, CNS-LS, och det sekundära effektmåttet, skratt- och gråtattacker, statistiskt signifikant med hjälp av kombinationen dextrometorfan/kinidin.