Neonatal immunologi

Introduktion

Likt många andra system i kroppen är immunförsvaret inte fullt fungerande vid födseln och därför löper vi en ökad risk för infektioner. Samtidigt utsätter födelseakten – att flytta från livmoderns sterila miljö till den stora världen – oss för en hel rad patogener som vi aldrig har stött på och som vi inte har något skydd mot. För att komplettera denna period av immunologisk omognad och minska infektionsrisken överför modern ett passivt skydd till barnet, huvudsakligen i form av antikroppar.

Immunsvaret i det tidiga livet är dämpat jämfört med hos vuxna. Detta orsakas delvis av den immunosuppressiva miljön i livmodern. Spekulativt kan det dock också vara en anpassning till exponeringen för stora mängder nya antigener i det tidiga livet. Immunförsvaret regleras noggrant för att säkerställa lämpliga nivåer av immunförsvar men undvika inflammatoriska reaktioner på godartade eller ofarliga antigener. Eftersom det finns fler nya antigener i det tidiga livet kan det vara så att svaret är snedvridet till undertryckande.

Den minskade immunresponsen leder till ökad mottaglighet för patogener och till minskade svar på vacciner som är effektiva hos vuxna, vilket gör det nödvändigt att forska på spädbarnsspecifika formuleringar. Den förändrade funktionen hos det neonatala immunsvaret kan också påverka utvecklingen av astma och allergi senare i livet.

Betydelse

Fem miljoner spädbarn dör under det första levnadsåret, 1,5 miljoner av dessa dödsfall beror på infektioner. De vanligaste orsakerna är luftvägsinfektioner och diarré. Tyvärr är dagens vacciner inte lika effektiva i det tidiga livet som de är i vuxen ålder.

Utveckling av immunsystemet

På många sätt är det immunsystem vi föds med en produkt av immunmiljön under graviditeten. För att bibehålla fostret måste modern ignorera fostrets alloantigener (hälften av antigenerna är av faderligt, och därmed av främmande ursprung). Detta leder till ett scenario med immunosuppression/reglering under graviditeten och detta fortsätter i det tidiga livet. (För mer om cellulär utveckling se: T-cellutveckling i thymus).

Överföring av skydd från mor till barn

Den viktigaste komponenten i det immunskydd som överförs från mor till barn är antikroppar. Detta överförs över placenta till fostret med hjälp av FcRn (neonatal Fc-receptor). Antikroppar överförs också till spädbarnet via bröstmjölken. Den viktigaste immunglobulinklassen som överförs är IgA. Det överförda IgA verkar på slemhinneytor där det kan förhindra att patogener tränger in. Andra viktiga faktorer överförs dock, bland annat komplement och kommensala bakterier – vilket kan ge skydd mot astma och allergi senare i livet (se: Komplementsystemet).

Funktioner hos det neonatala immunsystemet

Mönsterigenkänning: Neonatala svar på patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) är reducerade jämfört med vuxna. Uttrycksnivåerna för mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) är dock likartade. Det verkar som om de molekyler som överför signalen (t.ex. interferonresponsfaktor 3 – IRF3) har nedsatt funktion. Detta leder till minskad produktion av viktiga inflammatoriska mediatorer, till exempel interleukin-12 (IL-12) och interferon-α (IFNα). PRR-funktionen ökar med tiden, och ökningen av kapaciteten sker i proportion till tiden sedan födseln snarare än till ”gestationsåldern”, vilket tyder på att den styrs av exponering för miljön och avlägsnande av moderns inflytande.

T-cellsvar: Det finns en väldokumenterad förskjutning av det neonatala T-cellsvaret mot T-hjälper 2 (Th2). Detta är förknippat med minskad produktion av IL-12 och IFNα från neonatala antigenpresenterande celler (APC). Detta kan ha en effekt på immunsvaret mot antigener som ses i det tidiga livet – eventuellt kan det framkalla ett svar av allergisk typ.

B-cellsvar: Antikroppsproduktionen i det tidiga livet är minskad. Särskilt antikroppssvaret mot polysackaridantigen minskar. Detta är ett särskilt problem när det gäller bakterieinfektioner, som nyfödda barn är mycket mottagliga för. Denna uteblivna antikroppsproduktion är förknippad med flera faktorer, bland annat minskad hjälp av T-celler, färre follikulära dendritiska celler och germinala centra samt minskad signalering genom medlemmarna i CD40-ligandfamiljen.

Downstream-effekter av det neonatala immunsvaret

Den omogna utvecklingen av det neonatala immunsvaret har en effekt på tre viktiga områden:

1. Ökad känslighet för infektioner. Kännedomen av smittämnen är nedsatt i det tidiga livet och det är därför lättare för en patogen att invadera värden. Neonatala barn är också mindre erfarna och har därför inget immunminne mot infektioner.

2. Minskad vaccineffektivitet. På samma sätt som vid infektion innebär ett minskat erkännande av vaccinantigen som främmande att induktionen av skyddande minnessvar mot vacciner minskar. Det finns också en effekt av maternellt härledda antikroppar som kan maskera viktiga epitoper i vaccinet.

3. Utveckling av astma och allergi. Th2-svängningen av T-cellsvaret antas driva utvecklingen av allergiska reaktioner på antigen i det tidiga livet.