Den epidemiologiska bilden av kronisk njursjukdom (CKD) har genomgått en dramatisk förändring under de senaste två decennierna. Från början begränsad till sjukdomar med låg incidens som klassiska nefropatier (glomerulopatier, cystiska sjukdomar, interstitiella nefropatier) och till ett specialiserat medicinskt område (nefrologi), påverkar den för närvarande dominerande CKD en betydande procentandel av befolkningen på grund av åldrande och tre mycket utbredda sjukdomar, däribland essentiell hypertoni (HT), diabetes och kärlsjukdomar. Många patienter som ses av flera specialiteter, särskilt inom primärvården, har CKD. Patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som får njurersättningsbehandling genom dialys och transplantation anses vara toppen av isberget på det folkhälsoproblem som CKD utgör i befolkningen.
Termerna nefroskleros eller hypertensiv nefropati används vanligen för CKD i samband med HT. I praktiken är nefroskleros en enhet med en ospecifik klinisk bild, som grupperar hypertensiva patienter med CKD med de patienter hos vilka inga andra igenkännbara orsaker till patologin kan uppskattas.1-3
I nefroskleros är den mest karakteristiska mikroskopiska lesionen hyalinos av afferenta arterioler. De vaskulära förändringarna leder till vasokonstriktion, glomerulär ischemi (retraktion av den glomerulära tuppen med fokal eller global skleros) och i vissa områden interstitiell fibros och tubulär atrofi. Andra författare påpekar att hyaliniseringen av afferenta arterioler initialt orsakar vasodilatation, glomerulär hypertrofi och, på lång sikt, glomeruloskleroselektioner som skulle gynna utvecklingen av proteinuri och sjukdomsprogression. Dessa avvikelser är vanligare hos svarta patienter.4-7
Det kausala sambandet med HT diskuteras fortfarande. Det är inte alls klart att behandlad HT kan leda till ESRD.8-10 Därför har vissa författare postulerat att strukturella avvikelser i njurarna kan föregå hypertoni och att nefroskleros är en inneboende process i den preglomerulära njurmikrovaskulaturen med förlust av självreglerande förmåga. Denna anomali skulle resultera i överdriven preglomerulär vasokonstriktion3,7 eller ihållande vasodilatation av den afferenta arteriole.5,6 Kroniskt nedsatt njurplasmaflöde skulle på lång sikt leda till hypertoni och njursvikt.
Vaskulär nefropati i USA, liksom i Europa och Spanien, är den näst vanligaste orsaken till ESRD. Denna observation har dock bekräftats histologiskt i mycket få fall. Diagnosen nefroskleros ställs vanligen genom uteslutning i avsaknad av tecken som tyder på en annan typ av nefropati eller en annan möjlig klinisk situation (hög ålder, långvarigt högt blodtryck, vänsterkammarhypertrofi, ursprungligen lindrig njurinsufficiens och proteinuri mindre än 0,5-1g/dag). Liksom vid diabetesnefropati är det nästan aldrig nödvändigt att göra en njurbiopsi för att bekräfta diagnosen. Denna inställning kan vara rimlig i många fall men är utan tvekan en källa till feldiagnostik.11,12 Jämfört med primära glomerulära nefropatier eller diabetisk nefropati är progressionen av njursvikt långsam i de flesta fall, särskilt hos kaukasier. Njurfunktionen kan förbli stabil under långa perioder om HT kontrolleras på ett adekvat sätt. I en dåligt bestämd, men troligen liten andel av fallen, fortskrider dock sjukdomen tills den når ESRD.12,13 Hos patienter med njursvikt är vaskulär nefropati den vanligaste indikationen för sjukhuskonsultationer till nefrologiska tjänster i vårt land. Upp till 39 % av fallen av CKD har denna etiologi, vilket överträffar diabetisk nefropati (20 %) och glomerulär nefropati (14 %).14 Trots den låga andelen patienter med sjukdomsprogression rättfärdigar dess höga prevalens dess plats som den näst vanligaste orsaken till ESRD.
Det finns inga välkända faktorer för progression av sjukdomen, vilket försvårar genomförandet av förebyggande åtgärder. Några vanligt förekommande riskfaktorer är afrikansk ras, graden av njursvikt vid diagnosen, systoliskt blodtryck (SBP) och graden av proteinuri.15-17 I AASK-studien uppvisade patienter med proteinuri under 0,3 g/dag och som hade fått en angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-I), ramipril, en långsammare sjukdomsprogression. I denna studie var ålder över 70 år en faktor som var omvänt korrelerad med progressionen av njursvikt.18,19
Av vita finns det endast ett fåtal fall, kanske hos dem som är genetiskt predisponerade, av patienter med ett ogynnsamt kliniskt förlopp. Sjukdomsutvecklingen kan främjas av samtidig förekomst av aterosklerotiska lesioner i aorta och de viktigaste njurartärerna och processer som typ 2-diabetes, hyperurikemi och dyslipidemi. Debutåldern för ESRD är mellan 45 och 64 år för afroamerikaner, medan den är över 65 år för kaukasiska amerikaner.2,3
Under det senaste decenniet har sjukdomen diagnostiserats hos patienter äldre än 65-70 år med kärlsjukdom på andra ställen. I dessa fall kan nefroskleros vara en manifestation av diffus ateroskleros i njurartärerna.20 Det har också noterats att förekomsten av samtidig kardiovaskulär sjukdom är en riskfaktor för progression av njursvikt. Elsayed et al. fann i en studie av 13 826 personer som ingick i Atherosclerosis Risk in Communities Study och Cardiovascular Health Study att kardiovaskulär sjukdom vid baslinjen förutspådde utvecklingen av CKD (HR = 1,75, p 21
Publiceringen av en originalstudie om nefroskleros i detta nummer av NEFROLOGIA bör välkomnas, med tanke på det lilla antalet publikationer om ämnet – som är njursjukdomarnas askunge, trots dess höga prevalens.22 Robles et al.23 genomförde en retrospektiv analys av 479 hypertensiva patienter med njursjukdom som behandlades på en nefrologisk öppenvårdsklinik under 17 år i följd (1991-2007). Denna klinik tog hand om ett område med cirka 650 000 invånare och under denna period behandlades 5 071 patienter för ospecificerade tillstånd, så det är inte möjligt att fastställa den totala prevalensen av sjukdomen. Diagnosen ställdes utifrån kliniska kriterier, utom hos 60 patienter (12,5 %) som med en proteinuri som översteg 1 g/dag genomgick en biopsi. Patienternas medelålder var 66 år och 57 % av dem var män. Enligt artikeln hade 34 procent diabetes mellitus. Det grundläggande syftet med studien var att undersöka de utvecklande konsekvenserna av sjukdomen under tre på varandra följande 5-årsperioder. Författarna verifierar att den genomsnittliga incidensen av nefroskleros var 44 fall per miljon invånare (PMP) och att det skedde en progressiv ökning av den, från 31,8 PMP 1991-1995 till 32,1 PMP 1996-2000 och 54,4 PMP 2001- 2006. Patienternas medelålder uppvisade en J-kurva (69, 65 respektive 67 år). Totalt 53 patienter (11,1 %) påbörjade njurersättningsbehandling. Dödligheten innan sådan behandling påbörjades var 4, 16 respektive 19 %. Författarna drog slutsatsen att förekomsten av sjukdomen har ökat under de senaste åren trots att de förebyggande terapeutiska åtgärderna under den senaste perioden teoretiskt sett var bättre.
Under de senaste två decennierna har den kontinuerliga ökningen av den förväntade livslängden och den ökande tillåtligheten att ta emot patienter med CKD i stadium 5 i dialysprogrammen gjort det möjligt för patienter över 65 år att bli den största gruppen i dessa program. Vaskulär nefropati, diabetes och CKD av okänd etiologi, som dominerar hos patienter över 65 år, är de viktigaste orsakerna till ESRD.24 Det är troligt att en betydande andel av fallen av okänd orsak motsvarar hypertensiv nefropati. Därför är den verkliga prevalensen av denna process inte känd. Liksom i den ovan nämnda studien sker inklusionen av patienter vanligtvis uteslutande med hjälp av kliniska kriterier som dessutom inte är enhetliga i alla studier. Den klinisk-patologiska korrelationen är mindre uppenbar än den som beskrivs hos patienter med diabetisk nefropati.
I nefroskleros är de kliniska markörerna mindre konsekventa än de som beskrivs hos diabetiker med etablerad nefropati (diabetisk retinopati, proteinuri överstigande 1 g/dag och njursvikt) (tabell 1).25 Det är dock möjligt att en stor andel av de patienter med CKD i stadie 3-4 och över 70-75 år som behandlas på polikliniker för nefrologi motsvarar fall av nefroskleros14.
Andelen patienter som utvecklas till ESRD är också okänd. Eftersom sjukdomen sällan fortskrider skrivs i många fall de patienter som är i bättre kliniskt skick ut och går därför förlorade i uppföljningen. Detta kan förklara skillnaden i progression mellan studien av Robles et al. (11,6 %) och en prospektiv multicenterstudie som genomfördes i vårt land och som uteslöt fall av ”historisk” nefroskleros i utgångsläget och endast inkluderade fall av incidenter (n = 430) under ett års tid. Preliminära resultat efter två års övervakning visar att progression har observerats hos endast 3,9 % av patienterna, där anmärkningsvärda markörer för progression är förekomsten av högre SBP vid baslinjen och en högre frekvens av associerade kardiovaskulära händelser.26
Två nyligen genomförda studier har gett ett nytt tillvägagångssätt för sjukdomens patogenes, åtminstone hos den afroamerikanska rasen. Studien av Kao et al, som omfattade 1 372 patienter, avslöjade ett nära samband mellan förekomsten av ESRD sekundärt till hypertensiv nefroskleros hos patienter utan diabetes, samt vissa polymorfismer i MYH9-genen, belägen på kromosom 22, som kodar för den tunga kedjan av icke-muskelproteinet myosin IIA27 . Studien av Kopp et al. rapporterade exakt samma samband mellan dessa polymorfismer i denna gen och förekomsten av idiopatisk fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) eller sekundär till hiv-infektion.28 I en annan studie bekräftade Freedman et al. förekomsten av MYH9-genpolymorfismer hos 696 afroamerikanska personer med hypertensiv nefropati och ESRD jämfört med 948 kontrollindivider utan CKD.29 De ovan nämnda MYH9-genpolymorfismerna är mindre vanliga hos kaukasier, men de har undersökts och det är inte möjligt att avgöra om de också kan vara markörer för sjukdomen. Det verkar som om myosin IIA i tidiga stadier främst förekommer i podocyter och orsakar strukturella avvikelser. Nyligen har podocytförlustens och podocytdysfunktionens roll i sjukdomens patogenes beskrivits.29-31
Baserat på dessa studier har vissa ledare hävdat att nefroskleros inte längre bör betraktas som en sjukdom som är sekundär till HT. Åtminstone bland patienter av afrikansk härkomst verkar det vara en genetiskt baserad sjukdom. Polymorfismer i denna gen kan vara markörer för olika njursjukdomar som kan grupperas i samma histologiska grupp, den som innefattar FSGS. Denna enhet skulle förutom den idiopatiska formen och den kollapsande formen som observerats vid hiv-infektion kunna omfatta hypertensiv nefropati, som skulle vara en primitiv njursjukdom. Man kan spekulera i att behandlingen skulle kunna angripas med nya perspektiv och omfatta mer än blockering av renin-angiotensinsystemet och strikt kontroll av blodtrycket.32-35
Det finns dock fortfarande många okända uppgifter om dessa fynd. De studier som avses utfördes på patienter med nefroskleros som inte bekräftades med njurbiopsier. Den kliniska diagnosen nefroskleros kan dölja fall av malign hypertoni, ischemisk nefropati, ateroembolisk nefropati och vissa typer av primär glomerulär nefropati. Detta markerar möjligheten att omvärdera fallen i AASK-studien, som är den enda studien med ett stort antal patienter som genomgick njurbiopsi,15,17 och även behovet av att utforma prospektiva studier för att ytterligare utvärdera sambandet mellan denna genetiska polymorfism och sjukdomsutvecklingen.
I kaukasier behöver nästan allt fortfarande göras. Det finns inga studier som stöder att dessa eller andra MYH9-genpolymorfismer kan vara inblandade i sjukdom. Vi vet inte om den nefroskleros som beskrivs i den afroamerikanska rasen med histologiskt stöd för FSGS, höga nivåer av proteinuri och en abnormitet i MYH9-genen, är samma typ av process som ses vanligare hos kaukasier: hos äldre patienter, de med betydande vaskulär komorbiditet, minimal proteinuri och hos vilka progression av CKD är ovanlig. Det är möjligt att denna process bara är en förstoring av njurarnas åldrande.
Finalt bör det noteras att vissa studier som utfördes för mer än ett decennium sedan verifierade ett direkt samband mellan nefroskleros och DD-genotypen av ACE-genen hos kaukasier. D-allelen verkade vara dominerande hos hypertensiva patienter med nefroskleros och skulle kunna vara en markör för progression. Även om antalet patienter var litet omfattade studierna histologiskt stöd och kontrollgrupper av hypertensiva patienter utan nedsatt njurfunktion.36,37
Sammanfattningsvis verkar det som om prospektiva studier måste utformas i framtiden med förlängda uppföljningsintervaller som gör det möjligt för oss att känna till sjukdomens verkliga natur och begränsa andelen fall som utvecklas till stadium 5 av CKD. Analysen av markörer för progression måste inkludera både klassiska kliniska markörer och genetiska markörer som beskrivits ovan, och det kan vara rimligt att åtminstone i en slumpmässigt utvald delmängd av populationen få en histologisk bekräftelse av sjukdomen. Detta skulle ligga till grund för en bedömning av om de renoprotektiva och kardioprotektiva behandlingar som hittills föreskrivits (i form av blockerare av renin-angiotensinsystemet, lipidsänkare, trombocythämmare etc.) verkligen har haft en förebyggande funktion. Dessutom skulle det vara lämpligt att klargöra om målet att sänka blodtrycket till under 130/80 mmHg är effektivt vid denna sjukdom och att undersöka andra potentiella terapeutiska mål.
NÖJLIGA KONCEPTER
1. Nefroskleros ses hos patienter med kronisk njursjukdom och essentiell hype rtension utan annan orsak till njursjukdom.
2. Nefroskleros är den näst vanligaste orsaken till terminal kronisk njursjukdom och den första orsaken till nefrologiska sjukhuskonsultationer i vårt land. 3. Det kausala sambandet med hypertoni är fortfarande föremål för debatt.
4. Hos kaukasier är progression av njursvikt sällsynt i de flesta fall.
5. De faktorer som orsakar progression är inte välkända. Faktorer som vanligtvis nämns är: svart ras, grad av njursvikt vid diagnosen, systoliskt blodtryck, grad av proteinuri och grad av associerad kardiovaskulär komorbiditet.
6. Det finns inga belägg för att ett målblodtryck på 300 mg/g). Den njurskyddande effekten av lipidsänkande och antiaggregativa medel kräver mer forskning.
7. Ett samband med sjukdom har hittats hos afroamerikaner på grund av polymorfismer i MYH9-genen. Det har inte gjorts några studier på kaukasier.
8. Prospektiva studier med histologiskt stöd är nödvändiga för att känna igen de kliniska och genetiska markörer som villkorar utvecklingen hos inte afroamerikanska patienter.
Tabell 1. Diagnos av nefroskleros. Misstänkta kliniska uppgifter