Toll-liknande receptorer är mikrobiella sensoriska proteiner som känner igen ett brett spektrum av patogener. De är ett kritiskt protein i det initiala skyddet mot infektion och genererar ett omedelbart men relativt ospecifikt svar. Denna miniöversikt belyser den roll som TLR spelar i det medfödda immunförsvaret, inklusive information om TLR-signalvägar och de molekyler som är förknippade med dem.
Visa hela vårt utbud av TLR-antikroppar
Toll-liknande receptorer (TLR) Minirecension
Ladda ner som PDF
TLR och det medfödda immunförsvaret
Toll-liknande receptorer (TLR) är viktiga komponenter i det medfödda immunsvaret och är därför en av nyckelfaktorerna som är involverade i igenkänning och försvar mot invaderande patogener. De är transmembranreceptorer som kan lokaliseras till antingen cellytan eller till endosomala vesiklar. De tillhör familjen mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) tillsammans med mannosreceptorerna (CD206), NOD- och NALP-receptorerna. Eftersom de är involverade i identifiering av själv och icke-själv anses de också vara inblandade i autoimmuna sjukdomar.
Toll-liknande receptorer utgör en familj av proteiner som är viktiga för det medfödda immunförsvaret och som är bevarad från växter till däggdjur.
År 1996 och 1997 visade Lamaitre och kollegor att genen Toll, som är en dorsoventral regulator av Drosophila-utvecklingen, också är involverad i det medfödda immunsvaret mot svampar och gram-positiva bakterier (1, 2). Denna roll överensstämde med den strukturella likheten mellan Tolls intracellulära domän och interleukin-1B-receptorn.
Nästan samtidigt klonade Janeways grupp en av däggdjurshomologerna till Drosophila Toll, som senare fick namnet Toll-like receptor 4 (TLR4). De observerade att en dominant aktiv form av TLR4 kunde stimulera NFkB och NFkB-beroende inflammatoriska gener och att TLR4 inducerar uttrycket av CD80 (3).
Expression av den co-stimulerande molekylen CD80 är nödvändig för aktivering av naiva T-lymfocyter, och dess induktion av TLR4 var det första beviset för att det medfödda immunförsvaret kan delta i polariseringen av naiva T-lymfocyter och aktivera den adaptiva immuniteten (3).
TLR-gener och uttryck
Hos hittills har 11 TLR-gener identifierats hos människa, och 13 har identifierats hos mus. De kan delas in i klasser baserat på deras funktion och sekvens. Även om alla är membranproteiner är vissa TLR lokaliserade till intracellulära vesiklar.
Och även om uttrycket av TLR är mycket brett, med flera vävnader som uttrycker mer än en typ av TLR, finns den högsta uttrycksnivån och det största utbudet av TLR på de vävnader som är involverade i det medfödda immunförsvaret (4).
TLR-associerade molekyler
Den intracellulära domänen hos TLR:erna benämns Toll/IL-1 (TIR), på grund av likheter med IL-1-receptorn, medan den extracellulära delen innehåller en leucin-rich-repeat (LRR)-domän. TIR, är känd för att vara involverad i signaltransduktion, medan LRR tros direkt känna igen den kognitiva liganden.
När liganden binds, dimeriserar TLRs eller associerar sig med andra receptorer. TIR-domänen interagerar med andra TIR-innehållande intracellulära proteiner.
Fyra intracellulära adapterproteiner som innehåller en TIR-domän har beskrivits:
- MyD88
- TRIF (eller TICAM-1)
- TIRAP (eller MAL)
- TICAM-2 (eller TRAM)
MyD88 och TRIF definierar två oberoende signalvägar, medan MAL och TICAM fungerar som bromolekyler.
TLR-signalväg
TLR-signalering
Alla TLR, utom TLR3, kan signalera genom MyD88. TLR2 och TLR4 kräver dock TIRAP för att rekrytera MyD88. MyD88 rekryterar i sin tur IRAK1 och IRAK4 som dissocieras från MyD88 efter fosforylering. Därefter interagerar IRAK1 och IRAK4 med TRAF6 som i sin tur aktiverar NFkB-systemet, AP1 och IRF5, vilket i slutändan stimulerar transkriptionen av inflammatoriska cytokiner.
För att fullfölja denna uppgift fosforylerar TRAF6 IRF5 direkt, samtidigt som AP1 aktiveras genom MAP-kinaser. Frigörandet av NFkB från dess IKB-hämmare kräver rekrytering av TAK1- och TAB-proteiner från TRAF6 som verkar på IKB-kinas (IKKa/IKKB/NEMO).
TLR7, TLR8 och TLR9 inducerar typ I IFN-signalering genom MyD88. I detta fall tros MyD88 direkt aktivera IRF1 och indirekt aktivera IRF7 genom interaktion mellan TRAF6 och TRAF3.
Istället för att verka genom MyD88 signalerar TLR3 genom TRIF. Det slutar dock med att vägen aktiverar samma effektorer:
TLR4 är unik genom att den använder både MyD88 och TRIF som intracellulära adaptermolekyler. Den kräver också bromolekylen TRAM för att rekrytera TRIF och TIRAP för att rekrytera MyD88.
Interessant nog verkar det som om TLR4 använder båda vägarna sekventiellt och inte från samma avdelning (5). När TLR4 binder LPS rekryteras TIRAP som i sin tur rekryterar MyD88-signalering från plasmamembranet för att aktivera cytokintranskriptionen. LPS främjar också internaliseringen av TLR4 genom endocytos, en händelse som stänger av MyD88-signalering. Vid denna tidpunkt fortsätter den internaliserade TLR4 att signalera från endolysosomkompartmentet, men nu verkar den genom TRAM/TRIF och leder till transkription av interferongener.
För ytterligare information om mönsterigenkänningsreceptorer, inklusive TLR, besök vår webbsida om mönsterigenkänningsreceptorer och gå igenom det utbud av antikroppar som finns tillgängliga.
- Lemaitre, B. et al. (1996) Den dorsoventrala regulatoriska genkassetten spätzle/Toll/cactus kontrollerar det potenta svampdödande svaret hos vuxna Drosophila.
Cell. 86:973-83 - Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila host defense: Differential induction of antimicrobial peptide genees after infection by various classes of microorganisms.
Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9 - Medzhitov, R. et al. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.
Nature. 388:394-7 - Zarember, K.A. and Godowski, P.J. (2002) Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines.
J. Immunol. 168:554-561 - Barton, G.M. and Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
Nat Rev Immunol. 9:535-42
Fortsatt läsning
- Montero Vega, M.T. och De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63 - Montero Vega, M.T. and De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57 - Uematsu, S. and Akira, S. (2008) Toll-Like receptors (TLRs) and their ligands.
Handb Exp Pharmacol. :1-20 - Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
Adv Exp Med Biol. 653:15-34 - Schmidt M. et al (2010) Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel.
Nat Immunol. 2010 Aug 15.