Mefoxin

KLINISK FARMACOLOGI

Klinisk farmakologi

Efter en intravenös dos på 1 gram var serumkoncentrationerna 110 mcg/ml vid 5 minuter och minskade till mindre än 1 mcg/ml vid 4 timmar. Halveringstiden efter en intravenös dos är 41 till 59 minuter. Ungefär 85 procent av cefoxitin utsöndras oförändrat av njurarna under en 6-timmarsperiod, vilket resulterar i höga urinkoncentrationer. Probenecid bromsar den tubulära utsöndringen och ger högre serumnivåer och ökar varaktigheten av mätbara serumkoncentrationer.

Cefoxitin passerar över i pleural- och ledvätskor och kan påvisas i antibakteriella koncentrationer i galla.

I en publicerad studie av geriatriska patienter i åldrarna 64 till 88 år med normal njurfunktion för sin ålder (kreatininclearance varierande från 31,5 till 174,0 ml/min) varierade halveringstiden för cefoxitin från 51 till 90 minuter, vilket resulterade i högre plasmakoncentrationer än hos yngre vuxna. Dessa förändringar tillskrevs minskad njurfunktion i samband med åldrandeprocessen.

Mikrobiologi

Aktionsmekanism

Cefoxitin är ett bakteriedödande medel som verkar genom hämning av bakteriell cellväggssyntes. Cefoxitin har aktivitet i närvaro av vissa betalaktamaser, både penicillinas och cefalosporinas, hos gramnegativa och grampositiva bakterier.

Resistensmekanism

Resistens mot cefoxitin sker främst genom hydrolys av betalaktamas, förändring av penicillinbindande proteiner (PBP) och minskad permeabilitet.

Cefoxitin har visat sig vara aktivt mot de flesta isolat av följande bakterier, både in vitro och vid kliniska infektioner enligt beskrivningen i avsnitt INDIKATIONER OCH ANVÄNDNING:

Grampositiva bakterier

Staphylococcus aureus (endast meticillinkänsliga isolat)
Staphylococcus epidermidis (meticillinkänsliga isolat).endast mottagliga isolat)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Gramnegativa bakterier

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaeroba bakterier
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Följande in vitro-data finns tillgängliga, men deras kliniska betydelse är okänd. Minst 90 procent av följande mikroorganismer uppvisar en in vitro minsta hämmande koncentration (MIC) som är mindre än eller lika med den mottagliga brytpunkten för cefoxitin. Effekten av cefoxitin vid behandling av kliniska infektioner orsakade av dessa mikroorganismer har dock inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar.

Gramnegativa bakterier

Eikenella corrodens (icke-β-laktamasproducenter)

Anaeroba bakterier

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Metoder för test av känslighet

När de finns tillgängliga, Det kliniska mikrobiologiska laboratoriet ska tillhandahålla läkaren resultaten av in vitro känslighetstester för antimikrobiella läkemedelsprodukter som används på sjukhusen som regelbundna rapporter som beskriver känslighetsprofilen för nosokomiala och samhällsförvärvade patogener. Dessa rapporter ska hjälpa läkaren att välja ett antibakteriellt läkemedel för behandling.

Dilutionstekniker

Kvantitativa metoder används för att bestämma antimikrobiella minimala hämmande koncentrationer (MIC). Dessa MIC ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. MIC bör bestämmas med hjälp av en standardiserad testmetod1,3. MIC-värdena bör tolkas enligt kriterierna i tabell 1.

Diffusionstekniker

Kvantitativa metoder som kräver mätning av zondiametrar ger också reproducerbara uppskattningar av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. Zonstorleken ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. Zonstorleken bör bestämmas med hjälp av en standardiserad testmetod2,3. Vid detta förfarande används pappersskivor impregnerade med 30 mcg cefoxitin för att testa mikroorganismers känslighet för cefoxitin. Tolkningskriterierna för diskdiffusion finns i tabell 1.

Tabell 1. Tolkningskriterier för känslighetstest för cefoxitin2,4

	Minimala hämmande koncentrationer (mcg/mL)5,6			Diffusionsdiametrar (mm)
Patogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Inte tillämpligt
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 till 27	≤23
anaeroba bakterierab	≤4	8	≥16	Inte tillämpligt
Baserat på en doseringsregim på 2 g var 6:e timme a Den kliniska effektiviteten av cefoxitin för behandling av organismer som ger intermediära resultat är okänd2. b Värden som tagits fram med hjälp av antingen Brucella-blod eller Wilkins Chalgren-agar anses vara likvärdiga. Värden för agar och mikrodilution i buljong anses likvärdiga4.

En rapport om mottaglig anger att det antimikrobiella medlet sannolikt hämmar tillväxten av patogenen om den antimikrobiella föreningen når den koncentration vid infektionsstället som är nödvändig för att hämma tillväxten av patogenen. En rapport med Intermediate anger att resultatet bör betraktas som tvetydigt, och om mikroorganismen inte är helt mottaglig för alternativa, kliniskt användbara läkemedel bör testet upprepas. Denna kategori innebär en möjlig klinisk tillämpbarhet på platser i kroppen där läkemedlet är fysiologiskt koncentrerat eller i situationer där hög dosering av läkemedlet kan användas. Denna kategori ger också en buffertzon som förhindrar att små okontrollerade tekniska faktorer orsakar stora skillnader i tolkningen. En rapport om resistent indikerar att det är osannolikt att det antimikrobiella medlet hämmar tillväxten av patogenen om den antimikrobiella föreningen når de koncentrationer som vanligen kan uppnås på infektionsstället; annan behandling bör väljas.

Kvalitetskontroll

Standardiserade förfaranden för känslighetstester kräver att man använder laboratoriekontroller för att övervaka och säkerställa noggrannheten och precisionen hos de förnödenheter och reagenser som används i testet, och de tekniker som används av den person som utför testet1,2,3,4. Standard cefoxitinpulver bör ge följande intervall av MIC-värden som anges i tabell 2. För diffusionstekniken med 30 mcg-skivan bör kriterierna i tabell 7 uppnås.

Tabell 2. Godtagbara kvalitetskontrollintervall för Cefoxitin/

QC-stam	Minimala hämmande koncentrationer (mcg/mL)	Diffusionszon med skiva Diametrar (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 till 8	23 till 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 till 2	33 till 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 till 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 till 4	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agarmetod)	4 till 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (buljongtvättmetod)	2 till 8	–	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agarmetod)	8 till 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (buljongtvätt)	8 till 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (agarmetod)	4 till 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (buljongmetod)	2 till 16	–

Kliniska studier

En prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning genomfördes för att fastställa effekten av korttidsprofylax med MEFOXIN hos patienter som genomgår kejsarsnitt och som hade hög risk för efterföljande endometrit på grund av brustna membran. Patienterna randomiserades till att få antingen tre doser placebo (n = 58), en engångsdos MEFOXIN (2 g) följt av två doser placebo (n = 64) eller en tredosregim av MEFOXIN (varje dos består av 2 g) (n = 60), som gavs intravenöst, vanligen med början vid tidpunkten för klämningen av navelsträngen, med den andra och tredje dosen givna 4 och 8 timmar postoperativt. Endometrit förekom hos 16/58 (27,6 %) patienter som fått placebo, 5/63 (7,9 %) patienter som fått en enda dos MEFOXIN och 3/58 (5,2 %) patienter som fått tre doser MEFOXIN. Skillnaderna mellan de två grupper som behandlades med MEFOXIN och placebo med avseende på endometrit var statistiskt signifikanta (p < 0,01) till förmån för MEFOXIN. Skillnaderna mellan en dos och tre doser av MEFOXIN var inte statistiskt signifikanta.

Två dubbelblinda, randomiserade studier jämförde effekten av en enda intravenös dos av MEFOXIN på 2 gram med en enda intravenös dos av cefotetan på 2 gram i förebyggande syfte av infektioner relaterade till operationsstället (större morbiditet) och infektioner som inte är relaterade till operationsstället (mindre morbiditet) hos patienter efter kejsarsnitt. I den första studien hade 82/98 (83,7 %) patienter som behandlades med MEFOXIN och 71/95 (74,7 %) patienter som behandlades med cefotetan ingen större eller mindre morbiditet. Skillnaden i resultaten i denna studie (95 % KI: -0,03, +0,21) var inte statistiskt signifikant. I den andra studien hade 65/75 (86,7 %) patienter som behandlades med MEFOXIN och 62/76 (81,6 %) patienter som behandlades med cefotetan ingen större eller mindre morbiditet. Skillnaden i resultaten i denna studie (95 % KI: -0,08, +0,18) var inte statistiskt signifikant.

I kliniska prövningar av patienter med intraabdominella infektioner orsakade av mikroorganismer från Bacteroides fragilis-gruppen var eradikeringsfrekvensen vid 1 till 2 veckors efterbehandling för isolat i intervallet 70-80 %. Utrotningsgraden för enskilda arter anges nedan:

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Institutet för kliniska standarder och laboratoriestandarder (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH och Quintiliani R. Farmakokinetik och farmakodynamik för totalt och obundet cefoxitin och cefotetan hos friska frivilliga. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. CLSI 8 – 11 January 2005 Report (e 284)