Läkemedelsinducerad hypotyreoidism

Sammanfattning

Sköldkörteln producerar två besläktade hormoner, tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3), som spelar en kritisk roll i den termogena och metaboliska homeostasen. T3 och T4 syntetiseras och frisätts normalt som svar på en kombinerad signal från hypotalamus-hypofysen som förmedlas av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) från hypofysen och tyrotropinfrisättande hormon från hypotalamus. Det finns en negativ återkoppling från koncentrationen av sköldkörtelhormon, främst T3, till TSH-produktionen vilket gör att koncentrationerna av totalt T4, totalt T3, fritt T4 och fritt T3 rör sig i motsatt riktning mot TSH-koncentrationen.

Hypotyreoidism är ett tillstånd där sköldkörteln är funktionellt otillräcklig. Orsaker till hypotyreos är bland annat autoimmuna sjukdomar, såsom Hashimotos tyreoidit, atrofisk tyreoidit och postpartumtyreoidit; jodbrist, den vanligaste orsaken till hypotyreos i underutvecklade områden; medfödda defekter; Mediciner eller behandlingar som kan leda till hypotyreos, central hypotyreos där sköldkörteln inte stimuleras av hypofysen eller hypotalamus och infiltrativa processer som skadar sköldkörteln, hypofysen eller hypotalamus. Dessa olika orsaker till hypotyreos är ofta sammankopplade. Vanligtvis kan den exakta orsaken till hypotyreos inte slutgiltigt fastställas.

Droginducerad hypotyreos är en underaktiv sköldkörtel som orsakas av vissa läkemedel. De läkemedel som kan orsaka hypotyreos kan vara läkemedel som normalt används för att behandla hypertyreos eller som är relaterade till sköldkörtelfunktionen och en grupp icke sköldkörtelrelaterade läkemedel. De läkemedel som används för att behandla hypertyreoidism eller är relaterade till sköldkörtelfunktionen och som kan resultera i läkemedelsinducerad hypotyreoidism är propylthiouracil, radioaktivt jod, kaliumjodid och methimazol. Jodider förändrar i allmänhet sköldkörtelfunktionen. Total T3 och total T4 är 3- och 4-jodade tyrosiner. Även jodidhaltiga lösningar som används för sterilisering eller jodider som används i färgämnen och kontrastmedel kan orsaka hypotyreos. Jodid kan också orsaka hypertyreoidism.

Gruppen av läkemedel som inte används för att behandla sköldkörteldysfunktion och som kan resultera i läkemedelsinducerad hypotyreoidism omfattar amiodaron, nitroprussid, sulfonureider, thalidomid, interleukin, litium, perklorat och interferon-alfa-behandling.

Läkemedelsinducerad hypotyreoidism uppvisar samma tecken och symtom som ses vid andra hypotyreostillstånd (dvs, trötthet, köldintolerans, viktökning, depression och torr hud).

Vilka tester bör jag begära för att bekräfta min kliniska diagnos? Vilka uppföljningstester kan dessutom vara användbara?

TSH och fritt T4 är de vanliga laboratoriediagnostiska verktygen vid diagnos av hypotyreos. Vid hypotyreos på grund av läkemedelsinducerad hypotyreos kommer fritt T4 att minska och TSH att öka i ett försök att förse kroppen med tillräckliga sköldkörtelhormoner. T3 är inte lika tillförlitligt vid diagnos av hypotyreos. Mätning av TSH, fritt T4 eller andra analyter kommer dock inte att identifiera orsaken till hypotyreos som läkemedelsinducerad.

I en patient med stabilt sköldkörtelstatus är TSH det känsligare testet vid diagnos av hypotyreos, eftersom förhållandet mellan TSH och fritt T4 är log/linjärt. Den intraindividuella variationen för fritt T4 är ganska liten, så varje liten brist på fritt T4 kommer att kännas av den främre hypofysen i förhållande till individens börvärde och orsaka ett förstärkt, omvänt svar i TSH.

I en patient med instabil sköldkörtelstatus är fritt T4 den mer tillförlitliga indikatorn.

Är det några faktorer som kan påverka laboratorieresultaten? I synnerhet, tar din patient några mediciner – receptfria läkemedel eller växtbaserade läkemedel – som kan påverka laboratorieresultaten?

Interferenser kan fördunkla diagnosen av läkemedelsinducerad hypotyreoidism eller komplicera övervakningen av sköldkörtelersättningsbehandlingens effektivitet.

De flesta sköldkörteltester idag utförs antingen med hjälp av immunoassay där märkta och omärkta ligander konkurrerar om ett begränsat antal antikroppsplatser, eller immunometriska analyser där en antikropp är bunden till en fast yta i stället för en antikropp. Korsreaktivitet av autoantikroppar eller heterofila antikroppar kan påverka den diagnostiska noggrannheten hos tester baserade på konkurrerande bindning. Termen heterofila antikroppar används ofta löst för relativt svaga antikroppar med flera aktivitetsställen, så kallade autoantikroppar, som förekommer vid autoimmuna sjukdomar, brett reaktiva antikroppar som framkallas av infektioner eller exponering för terapi som innehåller monoklonala musantikroppar (HAMA), eller humana anti-animala immunglobuliner som produceras mot väldefinierade specifika antigener efter exponering för terapeutiska medel som innehåller animaliskt antigen eller genom tillfällig immunisering genom exponering för animala antigener.

De sistnämnda, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), är starka reaktorer. HAMA och HAAA påverkar immunometriska tester mer än enkla kompetitiva immunoassays. I immunometriska analyser kan HAMA och HAAA bilda en bro mellan fångst- och signalantikropparna. Autoantikroppar och heterofila antikroppsinterferenser kan ibland upptäckas genom att helt enkelt använda en annan tillverkares metod med en något annorlunda antikropp. Tester där utspädningar är acceptabla, t.ex. totalt T4, totalt T3 eller TSH, men inte fritt T4 eller fritt T3, kan kontrolleras med avseende på linjäritet i svaret för att hjälpa till att identifiera interferens med heterofila antikroppar.

De flesta cirkulerande sköldkörtelhormoner är bundna till protein. Endast det hormon som är fritt är biologiskt aktivt. Variationer i bindningsprotein kommer att orsaka variationer i koncentrationerna av totala hormoner. I allmänhet påverkas serum TSH mindre av bindningsproblem än T3 och T4, och T4 är fastare bundet än T3. T3 och T4 cirkulerar i kroppen bundna till sköldkörtelbindande globulin (TBG), transthyretin, formellt känt som thyroixinbindande prealbumin, och serumalbumin. Fysiologiska förändringar mot ökad total hormonbindning kommer att minska det tillgängliga fria hormonet. Teoretiskt sett påverkas inte fritt T3 och fritt T4 analytiskt av bindningen. I verkligheten är alla fria metoder bindningsberoende i varierande grad.

Fenytoin, karbamazepin, aspirin och furosimid konkurrerar med sköldkörtelhormon om proteinbindningsställen och ökar därmed akut det fria hormonet och minskar det totala hormonet. Så småningom återupprättas en normal jämvikt där de fria nivåerna normaliseras på bekostnad av de totala nivåerna.

Heparin stimulerar lipoproteinlipas och frigör fria fettsyror som hämmar den totala T4-proteinbindningen och höjer det fria T4.

Fria fettsyror är kända för att påverka vissa metoder.

Estrogener ökar TBG vilket ökar totala sköldkörtelhormoner.

Vilka laboratorieresultat är absolut bekräftande?

Det finns inga bekräftande tester för läkemedelsinducerad hypotyreos, eftersom läkemedelsinducerad hypotyreos inte kan särskiljas från andra hypotyreosformer, annat än genom implikation. Om ett läkemedel som är känt för att orsaka läkemedelsinducerad hypotyreos är närvarande och/eller om hypotyreosen korrigeras genom avlägsnande av det inblandade läkemedlet, antas hypotyreosen vara läkemedelsinducerad.

I övrigt har det föreslagits att den bästa bekräftelsen på hypotyreos i allmänhet är en utvärdering av svaret på en försöksadministrering av tyroxintillskott hos patienter med symtom på hypotyreos.

Vilka tester bör jag begära för att bekräfta min kliniska Dx? Vilka uppföljningstester kan dessutom vara användbara?

Patienter med positiva thyroperoxidasantikroppar (TPOAbs) löper en ökad risk att utveckla läkemedelsinducerad hypotyreos med flera av de icke-hyroidrelaterade läkemedlen. Patienter med positiva TPOAbs löper särskild risk när en preexisterande Hashimotos tyreoidit föreligger eller när de tar amiodaron. Amiodaron är ett jodhaltigt antiarytmiskt läkemedel.

The National Academy of Clinical Biochemistry har särskilda riktlinjer för patienter som tar amiodaron. Dessa riktlinjer rekommenderar:

• Om TSH är onormalt bör en fullständig fysisk undersökning med baslinje TSH, TPOAb, fritt T4 och fritt T3 genomföras innan amiodaronbehandling inleds

• Sköldkörtelns status bör övervakas var 6:e månad med hjälp av TSH efter amiodaroninledning.

• TPOAb är en riskfaktor för att utveckla läkemedelsinducerad hypotyreos när som helst under amiodaronbehandling

Amiodaroninducerad hypertyreos (AIH) kan också förekomma.

Symtom på hypotyreos kan inkludera spröda fingernaglar, grovkornigt och tunnare hår, svullna ögon, svaghet och förstoppning. Symtom som kommer till uttryck senare i sjukdomsförloppet är heshet, menstruationsstörningar, svullna händer, ansikte och fötter, förtjockning av huden, gallring av ögonbrynen, förhöjda kolesterolnivåer, muskel- och/eller ledvärk och stelhet, långsammare tal och nedsatt hörsel.

Är det några faktorer som kan påverka laboratorieresultaten? I synnerhet, tar din patient några mediciner – receptfria läkemedel eller växtbaserade läkemedel – som kan påverka laboratorieresultaten?

En kombination av högt fritt T4 och högt TSH kan vara en indikation på terapeutisk bristande följsamhet. Akut intag av missat levotyroxin (L-T4) strax före ett klinikbesök kommer att höja det fria T4 men misslyckas med att normalisera TSH på grund av en ”fördröjningseffekt”. Fritt T4 är den kortsiktiga indikatorn, medan TSH är en långsiktig indikator. Eftersom TSH är långtidsindikatorn påverkas den inte av tidpunkten för intag av L-T4.

När man testar fritt T4 bör den dagliga dosen av L-T4 hållas inne tills efter provtagningen, eftersom fritt T4 är signifikant förhöjt över baslinjen i upp till 9 timmar efter intag av L-T4. Helst ska L-T4 tas innan man äter, vid samma tidpunkt varje dag och med minst 4 timmars mellanrum från andra mediciner. Många mediciner, och även vitaminer och mineraler, kan påverka absorptionen av L-T4. L-T4 bör inte tas tillsammans med järntillskott. Patienterna bör inte byta mellan olika märken av L-T4, och recepten bör inte skrivas ut generiskt, eftersom det gör det möjligt att byta mellan olika märken. Även om de angivna koncentrationerna av L-T4 kan vara desamma finns det små variationer mellan läkemedelstillverkarna när det gäller biotillgänglighet.

Rekommendationerna för förvaring av läkemedel bör följas minutiöst. Läkemedlen ska förvaras på ett sätt som är skyddat från fukt, ljus och förhöjda temperaturer. Vid beställning av läkemedel är det bäst att undvika sommaren för leverans.

TSH- eller fria T4-nivåer kan vara diagnostiskt missvisande under övergångsperioder med instabil sköldkörtelfunktion. Ofta inträffar dessa övergångsperioder i den tidiga fasen av behandling av hyper- eller hypotyreos eller ändring av L-T4-dosen. Det tar 6-12 veckor för hypofysens TSH-sekretion att återanpassa sig till den nya sköldkörtelhormonstatusen. Liknande perioder av instabil sköldkörtelstatus kan förekomma efter en episod av tyreoidit.

TSH- eller fria T4-nivåer kan vara diagnostiskt missvisande vid avvikelser i hypotalamus- eller hypofysfunktionen där den vanliga negativa återkopplingen inte ses och TSH kan förbli inom normala intervall.

Fritt T4 och TSH har minskad specificitet hos sjukhusvårdade patienter med icke-hyreoid sjukdom. De flesta hospitaliserade patienter har låga serumvärden för totalt T3 och fritt T3. Dessa avvikelser ses vid både akut och kronisk icke-sköldkörtelsjukdom och tros vara felfunktion av central hämning av hypotalamiskt frisättande hormon.

Riktlinjerna från National Academy of Clinical Biochemistry för testning av hospitaliserade patienter med icke-sköldkörtelsjukdom rekommendationer anger:

• Akut eller kronisk icke-sköldkörtelsjukdom har komplexa effekter på testning av sköldkörtelfunktionen. När det är möjligt bör diagnostisk testning skjutas upp tills sjukdomen har försvunnit, utom i de fall där det finns en antydan till förekomst av sköldkörteldysfunktion.

• Läkare bör vara medvetna om att vissa sköldkörteltest av naturliga skäl inte är tolkningsbara hos svårt sjuka patienter eller hos patienter som får flera olika mediciner.

• TSH i avsaknad av dopamin- eller glukokortikoidbehandling är det mer tillförlitliga testet.

• TSH-testning hos den inlagda patienten bör ha en funktionskänslighet på mindre än 0,02 mIU/L. Annars kan sjuka, hypertyreoida patienter med djupt lågt TSH inte särskiljas från patienter med lindrig övergående TSH-suppression som orsakas av sjukdom som inte är relaterad till sköldkörteln.

• Ett avvikande fritt T4 i närvaro av allvarlig somatisk sjukdom är otillförlitligt. Hos patienter som är inlagda på sjukhus bör onormal testning av fritt T4 ge en reflex till totalt T4. Om både fritt T4 och totalt T4 är onormala i samma riktning kan en sköldkörtelsjukdom föreligga. Diskordanta fria T4- och totala T4-avvikelser är mer sannolikt ett resultat av sjukdom, medicinering eller en testartefakt.

• Totala T4-avvikelser bör övervägas i samband med allvarlighetsgraden av patientens sjukdom. Ett lågt T4 hos patienter som inte är intensivvårdade är misstänkt för hypotyreos, eftersom låga totala T4-nivåer vid icke-hyroid sjukdom hos sjukhusvårdade patienter oftast ses vid sepsis. Om ett lågt totalt T4 inte är förknippat med ett förhöjt TSH och patienten inte är djupt sjuk, bör hypotyreos sekundärt till hypofys- eller hypotalamusbrist övervägas.

• Reverse T3 som bildas genom förlust av en jodgrupp från T4 där jodatomernas position på den aromatiska ringen är omvänd är sällan till hjälp i sjukhusmiljö, eftersom paradoxalt normala eller låga värden kan vara resultatet av nedsatt njurfunktion och låga koncentrationer av bindningsprotein.

Under graviditet ökar östrogener TBG till 2 eller 3 gånger högre nivåer än före graviditeten. Detta förskjuter bindningen så att total T3 och total T4 är ungefär 1,5 gånger högre än icke-gravida nivåer vid 16 veckors graviditet.

TSH förändras också under graviditeten. TSH minskar under den första trimestern på grund av den sköldkörtelstimulerande aktiviteten hos humant choriongonadotropin (HCG). Minskningen av TSH är förknippad med en blygsam ökning av fritt T4 på grund av det ökade TBG. I cirka 2 % av graviditeterna leder ökningen av fritt T4 till ett tillstånd som kallas gestationell transient tyrotoxikos. Detta tillstånd kan vara förknippat med hyperemesis.

I andra och tredje trimestern sjunker nivåerna av fria hormoner med 20-40 % under referensintervallet.

Gravida patienter som får L-T4-substitution kan behöva en ökad dos för att bibehålla ett normalt TSH och fritt T4.

TSH har en mycket kort halveringstid på 60 minuter och är föremål för cirkadisk och dygnsvariation som når sin topp på natten och når sin nadir mellan kl. 10 och 16.00. T4 har en mycket längre halveringstid på 7 dagar.

Det bör noteras att förhållandet mellan TSH och fritt T4 minskar kontinuerligt från mitten av dräktigheten till slutet av puberteten. I vuxen ålder ökar TSH hos äldre personer. Åldersrelaterade referensområden, eller åtminstone kvotjusterade referensområden, bör användas för dessa analyter.

För att en värdeförändring ska ha klinisk betydelse bör skillnaden ta hänsyn till analytiska och biologiska variabiliteter. Storleken på skillnaden i testvärden för sköldkörteln som återspeglar en klinisk betydelse vid övervakning av en patients svar på behandling är:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• fri T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• fri T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L