Kronisk trötthet möjligen relaterad till Epstein-Barr-virus — Nevada

Från november 1984 till augusti 1985 diagnostiserades cirka 90 patienter som utvärderats för ihållande trötthet med kroniskEpstein-Barr-virus (CEBV) av en internmedicinsk praktik med två läkare i närheten av Lake Tahoe, Nevada. Diagnoserna ställdes genom att man påvisade antikroppar mot den diffusa (EA-D) eller den begränsade (EA-R) komponenten av EBV:s tidiga antigen, vilket föreslogs i två nyligen genomförda studier (1,2).

På grund av kontroverser om huruvida CEBV-sjukdom existerar genomfördes tvåoserologiska studier för att utvärdera om ett syndrom av kronisk trötthet kunde vara statistiskt associerat med ett specifikt mönster av antikroppstitrar mot EBV. Femton ”fallpatienter”, som ansågs vara de mest sannolika att ha CEBV, identifierades genom intervjuer med 134 av de 139 patienter som testats för EBV-serologi i en internmedicinsk praktik mellan den 1 januari och den 20 augusti 1985. Enligt definitionen hade dessa patienter ihållande eller återkommande oförklarlig trötthet i minst två månader, vilket tvingade dem att upphöra med vanliga dagliga aktiviteter i minst två veckor. Andra mindre allmänna symtom var intermittent låg feber, halsont, myalgi, arthralgi och huvudvärk. Alla 15 patienter var vita och 13 var kvinnor. Medianåldern var 40 år (intervall 13-52 år).

I den första serologiska studien jämfördes de 15 patienterna med118 av de 119 patienter som hade serologiska tester för EBV (de serologiska testresultaten för en patient var inte tillgängliga). Alla 118 av dessa patienter var vita. 79 (66,9 %) var kvinnor. Medianåldern var 36 år (intervall 10-71 år). Det var mer sannolikt att fallpatienterna hade reciproka EA-D-titrar på 160 eller högre (45,5 %, jämfört med 11,6 %; p = 0,014) och EBV viral capsid antigen IgG (VCA-IgG) 160 eller högre (80,0 %, jämfört med 51,7 %; p = 0,033) i det första serumet som testades. Inga tecken på akut EBV-infektion, manifesterad genom positivaIgM-titrar mot VCA, påvisades i vare sig fallen eller i det andratestade serumet.

Detaljerad information om fysiska fynd erhölls för alla 15 fallpatienter och från 11 av 18 andra patienter vars sjukdomens varaktighet och svårighetsgrad uppfyllde de kliniska fallkriterierna, men som vid en genomgång av sina medicinska journaler hade andra möjliga etiologier. Palpabel plenomegali noterades någon gång under sjukdomstiden hos 13 av de 15 fallpatienterna och två av de 11 övriga patienterna (p = 0,0002).

I den andra serologiska studien samlades blodprover för EBV-serologisk testning in i oktober 1985 från de 15 fallpatienterna och från 30 kontroller som matchats med avseende på ålder, kön och ras. Kontrollerna bestod av patienter och kontorsarbetare som inte hade några klagomål på trötthet och som inte tidigare hade genomgått serologisk EBV-testning. Serumet testades samtidigt av det kommersiella referenslaboratorium som användes av de två läkarna, av EBV-laboratoriet vid CDC och av ett laboratorium vid Georgetown University i Washington, D.C. Fallpatienterna tenderade att ha högre titrar av VCA-IgG och anti-EA än kontrollerna, men de specifika testresultaten och de tester där skillnaderna var signifikanta varierade avsevärt mellan laboratorierna.

IgG-antikroppstitrar mot herpes simplexvirus (HSV) typ 1 och 2 och cytomegalovirus (CMV) mättes också. Fallpatienterna hade betydligt högre CMV-titer än kontrollerna, både genom indirekt hembrytning (reciprok geometrisk medeltiter (GMT) 292, jämfört med 31, p = 0,046) och genom enzymimmunoassay (GMT 276, jämfört med 74; p = 0,04). Fallpatienterna tenderade också att ha högre titrar för HSV-1 (GMT 154, jämfört med 82) och för HSV-2 (GMT 140, jämfört med 34).

För att bidra till att utvärdera reproducerbarheten av de serologiska EBV-testresultaten inom ett enda laboratorium testades 19 serum, som tidigare erhållits från 12 av fallpatienterna och därefter frysts, på nytt i samma laboratorium. Fyrafaldiga eller större variationer mellan de ursprungliga och upprepade titrarna upptäcktes i 17,6 % av proverna som testades för anti-EA-D, 26,3 % som testades för VCA-IgG och 33,3 % som testades för anti-EA-R. Alla serum med fyrafaldiga eller större förändringar i anti-EA-D eller VCA-IgG hade en sänkning av titern vid upprepningen av testet, och alla de som hade förändringar i anti-EA-R hade ökade titrar.Rapporterat av D Peterson, MD, P Cheney, MD, Incline Village, M Ford,MPH, B Hunt, Washoe County District Health Dept, G Reynolds, Acting State Epidemiologist, Nevada Div of Health; Viral Exanthems and Herpesvirus Br, Epidemiology Office, Div of Viral Diseases, Center for Infektious Diseases, CDC.

Redaktionell anmärkning

Redaktionell anmärkning: I januari 1985 rapporterades i två publikationer om sambandet mellan en kronisk, mononukleosliknande sjukdom och bevis på fortsatt aktiv Epstein-Barr-virusaktivitet hos unga, tidigare friska vuxna (1,2). Dessa patienter hade ingen annan märkbar orsak till sin sjukdom, och många uppvisade ett till synes ovanligt mönster av anti-EBV-antikroppar jämfört med kontroller. Flera frågor har dock väckts om dessa studier, bland annat om CEBV verkligen existerar (3-5).

I Nevada-undersökningen hade de 15 fallpatienterna större sannolikhet att ha onormala serologiska EBV-markörer än andra patienter, och förutom ökad trötthet hade de också större sannolikhet att ha palpabel plenomegali. Dessa resultat tyder på att dessa patienter som grupp har en abnormitet, eller abnormiteter, som på något sätt är förknippade med höga antikroppstitrar mot EBV och CMV.

Studien belyser flera problem i samband med diagnostisering av CEBV. För det första består det kliniska syndromet av ett stort antal ospecifika symtom och är otillräckligt för att diagnostiseraCEBV utan ett bekräftande laboratorietest.

För det andra bevisar inte ”förhöjda” serologiska anti-EBV-titrar att en kronisk sjukdom hos en person beror på EBV. Det finns en stor överlappning mellan antikroppstitrar hos fallpatienter och hos den allmänna befolkningen, vilket tyder på att ”normala” titrar kan variera avsevärt.I en nyligen publicerad studie har flera asymtomatiska personer som följts i upp till åtta år efter att ha tillfrisknat från akut infektiös mononukleos bibehållit anti-EBV-titrar som ligger långt över det intervall som anses indikeraCEBV (6).

För det tredje är reproducerbarheten hos de serologiska testerna för EBV dålig, både inom och mellan laboratorier. Den för närvarande tillgängliga indirekta immunofluorescenstekniken för serologiska EBV-tester kräver en subjektiv mätning av den fluorescens som produceras och är föremål för variabilitet mellan olika cellpartier och mellan enskilda tekniker. Jämförbarheten mellan titrarna kan endast bekräftas genom att testa proverna parallellt.

De uppgifter som för närvarande finns tillgängliga varken bevisar eller motbevisar hypotesen att EBV-aktivitet är ansvarig för kronisk sjukdom, men det är uppenbart att diagnosen av CEBV med hjälp av de nuvarande kliniska och laboratoriemässiga kriterierna hos en enskild patient är otillförlitlig. Ytterligare undersökningar av immunfunktionen hos dessa patienter, liksom studier av andra möjliga etiologier, behövs för att definiera detta syndrom och skapa en ram för epidemiologiska och terapeutiska studier.

Under tiden bör CEBV vara en uteslutningsdiagnos.Läkare som utvärderar patienter som tros ha CEBV bör fortsätta att söka efter mer definierbara och eventuellt behandlingsbara tillstånd som kan vara ansvariga för deras symtom, t.ex. endokrina och autoimmuna sjukdomar, maligniteter, kroniska hjärt-, lever-, njur- och lungsjukdomar, ångest och depression samt kroniska infektionssjukdomar, t.ex. CMV och tuberkulos.

Patienterna som rapporteras här är bara en del av de fall som rapporterats till CDC med kroniska, ofta allvarliga, försvagande sjukdomar som diagnostiserats som CEBV. Ytterligare etiologiska studier är indicerade, inklusive kända virus som EBV, CMV och adenovirus, förutom virus som ännu inte har identifierats. När syndromet väl är bättre definierat kan epidemiologiska och terapeutiska studier inledas.

1. Jones JF, Ray CG, Minnich LL, Hicks MJ, Kibler R, Lucas DO. Bevis för aktiv Epstein-Barr-virusinfektion hos patienter med ihållande, oförklarliga sjukdomar: förhöjda antikroppar mot tidigt antigen. Ann Intern Med 1985;102:1-7.

2. Straus SE, Tosato G, Armstrong G, et al. Persisting illness and fatigue in adults with evidence of Epstein-Barr virus infection. Ann Intern Med 1985;102:7-16.

3. Armstrong CW, Wetterhall SF. Epstein-Barr-virus och oförklarlig sjukdom (brev). Ann Intern Med 1985;102:722.

4. Jones SR. Epstein-Barr-virus och oförklarlig sjukdom (Brev). Ann Intern Med 1985;102:723.

5. Merlin TL. Kronisk mononukleos: fallgropar i laboratoriediagnosen. Hum Pathol 1986;17:2-8.

6. Horwitz CA, Henle W, Henle G, Rudnick H, Latts E. Långsiktig serologisk uppföljning av patienter för Epstein-Barr-virus efter återhämtning från infektiös mononukleos. J Infect Dis 1985;151:1150-3.

Disclaimer Alla MMWR HTML-dokument som publicerades före januari 1993 är elektroniska konverteringar från ASCII-text till HTML. Denna konvertering kan ha resulterat i teckenöversättning eller formatfel i HTML-versionen. Användarna bör inte förlita sig på detta HTML-dokument, utan hänvisas till MMWR:s ursprungliga papperskopia för den officiella texten, figurerna och tabellerna. En papperskopia av detta nummer kan erhållas från Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office (GPO), Washington, DC 20402-9371, telefon: (202) 512-1800. Kontakta GPO för aktuella priser.

**Frågor eller meddelanden om fel i formateringen ska ställas till [email protected].

Sidan har konverterats: 08/05/98