Miljoner människor runt om i världen använder protonpumpshämmare för tillstånd som halsbränna, gastrit och magsår. Forskare vid Karolinska Institutet i Sverige rapporterar nu om hur långvarig användning av dessa läkemedel kan öka risken för att utveckla demens. Deras studie ”Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-A plausible missing link for their association with incidence of dementia” publiceras i Alzheimer’s & Dementia.
”Flera farmakoepidemiologiska studier tyder på att protonpumpsinhibitorer (PPI) signifikant ökar risken för demens. Den bakomliggande mekanismen är dock inte känd. Här rapporterar vi om upptäckten av ett oöverträffat verkningssätt för PPI:er som förklarar hur PPI:er kan öka risken för demens”, skriver forskarna.
”Avancerade in silico-dockningsanalyser och detaljerade enzymologiska bedömningar utfördes på PPI:er mot det centrala kolinerga enzymet, kolin-acetyltransferas (ChAT), som är ansvarigt för biosyntesen av acetylkolin (ACh).”
”Denna rapport visar övertygande bevis för att PPI fungerar som hämmare av ChAT, med hög selektivitet och oöverträffade potenser som ligger långt under deras plasma- och hjärnkoncentrationer in vivo.”
”Vi har kunnat visa att protonpumpshämmare påverkar syntesen av neurotransmittorn acetylkolin, som spelar en viktig roll vid tillstånd som Alzheimers sjukdom”, säger Taher Darreh-Shori, PhD, senior forskare vid avdelningen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. ”Eftersom det inte finns någon effektiv behandling för sjukdomen är det viktigt att undvika riskfaktorer. Vi vill därför uppmärksamma detta så att läkemedlen inte används i onödan under lång tid.”
Protonpumpshämmare (PPI) fungerar genom att blockera de pumpar som transporterar sura vätejoner från de celler som utgör slemhinnan. När pumparna är ur funktion minskar syran och i slutändan den frätande skada som den orsakar på vävnaden. Befolkningsstudier har tidigare visat på en högre grad av demens hos personer som använder PPI, men vilken form en sådan koppling skulle kunna ta har förblivit okänd – tills nu.
För det första använde forskarna 3D-datorsimuleringar för att undersöka hur sex PPI-varianter baserade på olika aktiva substanser interagerade med ett enzym som kallas kolinacetyletransferas, vars funktion är att syntetisera neurotransmittorn acetylkolin. Som neurotransmittor behövs acetylkolin för att skicka signaler mellan nervceller, men detta fungerar bara om tillräckligt mycket av ämnet produceras. Simuleringarna visade att alla testade läkemedel kunde binda till enzymet.
Forskarna analyserade sedan effekten av denna bindning. De fann att alla läkemedel hämmade enzymet, vilket resulterade i en minskad produktion av acetylkolin, där den hämmande effekten var starkare ju starkare bindningen var. Läkemedel baserade på de aktiva substanserna omeprazol, esomeprazol, tenatoprazol och rabeprazol hade störst affinitet och var därför de starkaste hämmarna av enzymet, medan varianterna pantoprazol och lansoprazol var de svagaste.
Kompletterande studier behövs nu för att undersöka om dessa laboratorieobservationer representerar vad som sker i kroppen. Darreh-Shori avråder dock redan nu från överanvändning av PPI.
”Särskild försiktighet bör iakttas med de mer äldre patienterna och de som redan har diagnostiserats med demens”, säger han. ”Samma sak gäller också för patienter med muskelsvaghetssjukdomar som ALS, eftersom acetylkolin är en viktig motorisk neurotransmittor. I sådana fall bör läkarna använda de läkemedel som har den svagaste effekten och förskriva dem i lägsta dos och under så kort tid som möjligt. Jag vill dock betona att korrekt användning av läkemedlen är säker även hos äldre, så länge läkemedlen används under en begränsad tid och när de verkligen behövs, eftersom vårt nervsystem är ganska flexibelt när det gäller att tolerera kortvarig påverkan”
.