Katekolaminerga polymorfa ventrikulära takykardier (VT) är en kardiell ledningsstörning där förändringar i den intracellulära kalciumregleringen ökar känsligheten för ventrikulära arytmier med en följdriktig risk för plötslig död, trots ett strukturellt normalt hjärta. Drabbade individer upplever vanligen ansträngningsinducerad synkope och arytmin är karakteristiskt en dubbelriktad VT.1
Oberoende elektrokardiogram visar vanligen inga avvikelser och diagnosen är komplex och baseras på 24-timmars elektrokardiografisk övervakning och ansträngningstestning. Epinefrin- eller isoproterenoltest är också användbara. Trots detta förblir vissa fall odiagnostiserade trots en klinisk manifestation i form av allvarligt ventrikelflimmer (VF), som ursprungligen klassades som idiopatisk.2,3 På senare tid har genetiska tester blivit tillgängliga. Mutationer har identifierats i upp till fem gener: ryanodinreceptorgenen (RyR2), som är den vanligaste genetiska avvikelsen, genen för kardialt calsequestrin (CASQ2),1 gener som kodar för tight junction-proteiner, calmodulin-genen och KCNJ2.
Syftet med den här studien var att undersöka de kliniska egenskaperna och användbarheten av olika diagnostiska tester hos en serie av nio patienter med katekolaminerga polymorfa VT.
Anledningen till att studera dessa 9 patienter (medelålder, 16 år; 55,5 % kvinnor) var synkope hos 7, återupplivning efter VF hos 1 och patologiskt elektrokardiogram med multipla ventrikulära extrasystoler hos 1. VF rapporterades som en del av det kliniska förloppet hos 3 patienter (33,3 %), alla innan behandling med betablockerare påbörjades och efter synkope. Efter att behandlingen påbörjades rapporterades inga ytterligare arytmiska händelser utom hos patient 2, som fick en lämplig chock den enda dag han inte tog betablockerare (figur).
Patient 2. A: Patientens baslinjeelektrokardiogram. B: Elektrokardiogram efter intravenös infusion av adrenalin. C: Episod av ventrikelflimmer med debut efter en serie dubbelriktade ventrikulära takykardior som registrerades av den implanterbara kardioverterdefibrillatorn efter tillfälligt avbrott (1 dag) i betablockerbehandlingen.
Ingen patologiska fynd rapporterades i elektrokardiogrammet hos 55,5 % av patienterna (tabell). Det genomsnittliga QTc-intervallet var 385 (SD, 26) ms (intervall 347-425 ms) och den genomsnittliga U-vågsspänningen var 0,14 (SD, 0,12) mV.
Kliniska och genetiska egenskaper hos de 9 patienter som ingick i serien
| Patienter | Kön | Ålder vid diagnos | Symtom som uppträder | EKG | Det dröjde innan diagnos, månader | Testning av motion | Holter | Epinefrintest | Genetisk undersökning | Definitiv diagnostik | Behandling |
| 1 | F | 37 | Synkope | Prolongerad PR | 0 | + | NSVT | NP | Negativt | Övningsmätning | BB |
| 2 | M | 14 | Synkope | U-våg | 30 | – | NSVT | + | Ryanodin | Epinefrin | BB+ICD |
| 3 | M | 16 | Synkope | U-våg | 14 | – | VF | – | Ryanodin | Genetisk | BB+ICD |
| 4 | F | 19 | Synkope | Normal | 2 | + | VE | NP | Ryanodin | Test av motion | BB |
| 5 | F | 16 | Synkope | Normal | 1 | + | VE | NP | Negativ | Test av motion | BB |
| 6 | M | 5 | Synkope | Normal | 0 | NP | PVT | NP | Calsequestrin | Holter | BB |
| 7 | M | 1 | Synkope | Normal | 0 | NP | PVT | NP | Calsequestrin | Holter | BB |
| 8 | F | 28 | SD/CRA | Normal | 156 | – | NP | – | Ryanodin | Genetisk | BB+ICD |
| 9 | F | 8 | Abnormalt EKG | VE | 6 | + | NP | NP | Negativt | Testning av motion | BB |
BB, Betablockerare; CRA, kardiorespiratoriskt stopp; EKG, elektrokardiogram; F, kvinna; ICD, implanterbar hjärtstartare; LV, vänster kammare; LVEF, vänster kammares ejektionsfraktion; M, man; NSVT, icke-underhållen ventrikulär takykardi; PVT, polymorf ventrikulär takykardi; SD, plötslig död; VE, ventrikulära extrasystoler; VF, kammarflimmer.
Det kompletterande test som kompletterade diagnosen var motionstester i 44,4 %, 24-timmars Holter-övervakning i 22 %, epinefrintest i 11,1 % och genetiska tester (inklusive RyR2 och CSQ2) i 40 %. Även om symtomen utlöstes av betydande fysisk eller psykisk stress hos alla patienter, hade vissa patienter inte patologiska värden i motionstestning eller i adrenalinprov (tabell). Intressant nog var motionstesterna inte entydiga för diagnosen hos 3 av 7 patienter (42,8 %). Dessa patienter krävde epinefrintest eller gentest (tabell). Hos patienterna 6 och 7 utfördes inte ansträngningstestning eftersom bidirektionell VT hade upptäckts i 24-timmars Holterövervakningen. I alla 7 utförda motionstester uppnådde patienterna submaximala hjärtfrekvenser för sin ålder. Därför var den kumulativa diagnostiska andelen för varje diagnostiskt steg 6 av 9 fall för det första steget av ansträngningstestning eller 24-timmars Holterövervakning, 1 av 3 för den andra studien av adrenalinprovet och 2 av 2 för det genetiska testet, som utfördes sist efter negativa resultat i alla de tidigare testerna. Den totala känsligheten för det genetiska testet (prevalens av RyR2- och CSQ2-mutationer) var 6 av 9 (66,6 %), det vill säga liknande som i tidigare studier.
Tiden till definitiv diagnos efter symtomdebut är en viktig parameter. I vår serie var den genomsnittliga fördröjningen till diagnos 23,2 månader (median, 2 månader; intervall 0-156 månader). Under den tid då diagnosen fördröjdes inträffade kliniska händelser hos 3 patienter. Några av dessa händelser såsom VF (1 händelse) eller synkope (2 händelser) var allvarliga.
Det är lämpligt att notera, som Kraha et al föreslagit i sina studier av idiopatisk VF2, att det i vår studie krävdes en omfattande diagnostisk utredning som syftade till att upptäcka subkliniska konduktionsstörningar. Denna diagnostiska undersökning omfattade genetisk testning. I detta avseende var patienterna 2 och 3 av särskilt intresse.
Patient 2 kom till kliniken som en 11-årig pojke med träningsinducerad synkope. Resultaten av alla konventionella tester var normala och därför sattes en implanterbar Holter-enhet in och polymorfisk VT upptäcktes. År senare, vid tillämpning av ett diagnostiskt protokoll för patienter med idiopatisk VF, som inkluderade farmakologiska och genetiska tester,2 upptäckte epinefrintestet3 dubbelriktad VT som överensstämde med polymorf katekolaminerga VT (figur).
Patient 3 är en 16-årig pojke som drabbades av synkope när han simmade i en simbassäng. Kompletterande tester var negativa (tabell). Inom ett år hade han en episod av VF. Epinefrintestet var negativt men det genetiska testet var positivt för RyR2-genen, med en heterozygot missense-mutation K337N/g398923A>C. Samma mutation upptäcktes också hos hans far och syster.
Som återspeglas i vår patientserie är katekolaminerga polymorfa VT en diagnostisk utmaning, även om tidig upptäckt är nödvändig på grund av den höga risken för plötslig död hos obehandlade patienter och det goda svaret på betablockerare.1 Den gemensamma nämnaren hos våra patienter var utlösande av synkoper eller ventrikulära arytmier genom träning eller psykologisk stress. Detta tillstånd bör övervägas även när konventionella tester ger negativa resultat. Genetiska tester kan vara mycket användbara för dessa patienter och bidra till att fastställa diagnosen och därmed säkerställa valet av lämplig behandling, som ibland styrs av den faktiska mutationen som upptäcks2,4
.