Tabell I.
| Multipla eruptiva keratoakantomier av Gryzbowski | Multipla keratoakantomier av Witten och Zak | Ferguson Smith typ | |
| Hereditär | Ingen | Autosomalt dominant | Autosomalt dominant 9q22-q31Två stora skotska släkter |
| Debutålder | Femte till sjunde decenniet | Första barndomen | Första barndomen till Ungdom |
| Lesioner | Hundratals till tusentals | Större och mindre lesioner | Kroppar av keratoacanthomer, några till hundratals |
| Förlopp | Möjligt ektropion och maskerad facies | Mixat eruptivt och självläkande |
Förekommer plötsligt, involuerar och återkommer sedan. |
Sorafenib-inducerade keratoakantomer
Keratoakantomer har rapporterats i samband med sorafenib, en multikinashämmare som är godkänd för behandling av metastatiskt njurcellscancer och hepatocellulärt karcinom. Sorafenib hämmar flera tyrosin- och serin/threoninkinaser (receptor 2 och 3 för vaskulär endotelial tillväxtfaktor, receptor beta för trombocytavledd tillväxtfaktor, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit och RET).
Keratoacantomer har förekommit 2-14 månader efter initiering av sorafenib. I ett fall korrelerade storleken på lesionerna med sorafenibdosen. Återkallande av sorafenib har rapporterats minska storleken och antalet lesioner.
Vem löper risk att utveckla denna sjukdom?
Peak incidens inträffar vid 50-69 års ålder, med få rapporter som förekommer hos patienter yngre än 20 år. I en japansk-hawaiiansk befolkning rapporterades incidensen av keratoakantom på 22,1 per 100 000.
Ultraviolett ljusexponering är en viktig riskfaktor för utveckling av keratoakantom.
Andra associationer inkluderar immunosuppression och kemiska carcinogener.
Trauma, inklusive excision, strålning, kryokirurgi och koldioxidhaltig laserresurfacing har också satts i samband med keratoacanthomer.
Vad är orsaken till sjukdomen?
-
Etiologi
Den exakta etiologin är okänd.
Exponering för ultraviolett ljus är sannolikt den främsta orsaken till bildandet av keratoakantomer.
Det finns en genetisk predisposition.
Det finns ett möjligt samband med humant papillomvirus (HPV). Humant papillomvirus har påvisats hos solitära keratoakantomer och immunsupprimerade patienter med keratoakantomer. Det finns motstridiga rapporter om HPV:s roll vid multipla keratoakantomer.
-
Patofysiologi
Det apoptosreglerande proteinet bcl-2/Bak och p53 är inblandade i patogenesen.
Systemiska implikationer och komplikationer
Keratoakantomer kan förekomma vid Muir-Torres syndrom, ett autosomalt dominant hereditärt icke-polyposis kolorektalcancersyndrom med många talglika neoplasmer och associerade viscerala maligniteter, inklusive kolorektal-, endometrial-, urologiskt- och övre gastrointestinal cancer. Sjukdomen orsakas av en genförändring för mismatchreparation (MSH2 på kromosom 2 och MLH1 på kromosom 3). Lämplig diagnostik för patienter med eventuellt Muir-Torre-syndrom omfattar koloskopi och genetiska tester.
Behandlingsalternativ
SURGISK
Primär excision med 3-5 mm marginaler eller Mohs mikrografisk kirurgi
FYSISKA MODALITETER
Elektrodessicering och curettage, kryoterapi, strålning, YAG, CO2-laserbehandling, fotodynamisk terapi med aktuell 5-aminolavulinsyra
MEDICINSKT
Topiskt
Imiquimod 5 % kräm (varannan dag i 4-12 veckor), 5-fluorouracil 5 % kräm (en gång dagligen i 4-8 veckor).
Systemisk
– Isotretinoin (0.5-1mg/kg/dygn), acitretin (0.7 mg/kg/dag i 5 månader, fullständigt bortfall hos en patient med Ferguson-Smith multipla keratoacantomer och keratoacanthoma centrifugum marginatum), cyklofosfamid 100 mg/dag (remission efter 8 månader hos en patient med generaliserade eruptiva keratoacantomer av Grzybowski)
– Erlotinib, epidermal growth factor receptor inhibitor, tyrosinkinashämmare (150mg dagligen)
– Cytoxan 1gm/månad x 6 månader orsakade resolution hos 2 patienter som misslyckats med acitretin och metotrexat
– Intralesionella alternativ inkluderar:
-
Intralesionellt metotrexat (12.5 eller 25mg/ml, genomsnittlig dos per behandling 12mg, genomsnittligt antal behandlingar 2,2, genomsnittlig total dos 33,8mg, veckovis eller varannan vecka, respons 91,7 % av trettiosex tumörer)
-
Intralesionellt 5-fluorouracil (50mg/ml, 120mg/behandling, genomsnittligt 8 behandlingar per vecka, genomsnittlig total genomsnittlig dos 341mg, 98.5% svarsfrekvens av sjuttiotre tumörer)
-
Intralesionell bleomycin (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg enkel injektion eller varje vecka i 1-2 veckor, total dos 0,1 till 0.4mg, 100 % svarsfrekvens hos sex tumörer)
-
Intralesionell interferon alfa-2a, interferon alfa-2b 3mU/ml, 4 till 9 veckobehandlingar, total genomsnittlig dos 37,3mU, 100 % svarsfrekvens hos elva tumörer). Kliniskt exempel på ett gigantiskt keratoakantom som behandlats med intralesionellt interferon alfa-2a med upplösningsfoton (figur 4,figur 5).
-
Alla dessa medel kräver baslinje- och veckoblodräkningar med differentialräkning (cytopenier med metotrexat, 5-fluorouracil och interferonerna). Intralesional behandling är förknippad med lokal smärta, ulceration och nekros.
Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna sjukdom
Hanteringen beror på typen av keratoacanthom, platsen och antalet lesioner.
Solitära keratoakantom: primär excision, Mohs mikrografisk kirurgi.
-
Om anatomiskt känsligt område (t.ex. läpp, näsa etc.), Mohs-kirurgi.
-
Alternativa behandlingsalternativ för solitära keratoacanthomer: elektrodessication och curretage
Stora tumörer på känsligt ställe som inte är mottagliga för kirurgi eller keratoacanthoma marginatum:
-
Intralesionellt methotrexat (12.5 eller 25mg/ml, genomsnittlig dos per behandling 12mg, genomsnittligt antal behandlingar 2,2, genomsnittlig totaldos 33,8mg, veckovis eller varannan vecka, respons 91.7%)
-
Intralesionellt 5-fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/behandling, i genomsnitt 8 behandlingar, varje vecka, genomsnittlig totaldos 341mg, svarsfrekvens 98,5%)
För stora tumörer där excision kan resultera i en kosmetisk deformitet eller hos patienter som inte är kirurgiska kandidater, överväga strålbehandling.
Multipla keratoakantomer har hos en patient svarat på intralesionellt 5-fluorouracil, 10-20 mg per behandling i 7 veckor gav 100 % svar hos en patient med fjorton tumörer.
Generaliserade eruptiva keratoakantomer eller multipla keratoakantomer: Alternativen omfattar systemisk administrering av retinoider, isotretinoin, (0,5-1mg/kg/dag, upplösning hos nio av tolv patienter), acitretin, (0,7mg/kg/dag i fem månader, fullständig upplösning hos en patient med Ferguson-Smith multipla keratoakantomer och keratoakantom centrifugum marginatum). Cyclophoshpamid har också använts (100 mg/dag, remission efter 8 månader hos en patient med generaliserade eruptiva keratoacanthomer av Grzybowski).
Patienthantering
Patienterna bör få råd om solundvikande och solskydd, och ha noggrann uppföljning för att övervaka eventuella tecken på återfall. Lymfkörtelundersökningar bör utföras för att övervaka eventuell metastasering (sällsynt). Utbildning, tidig upptäckt och behandling av aktiniska keratoser och hudcancer är viktigt.
Ovanliga kliniska scenarier att ta hänsyn till i patienthanteringen
Multipla keratoakantomer kan vara förknippade med visceral malignitet, vilket ses vid Muir-Torre-syndromet.
Subunguala tumörer kan kräva högupplöst ultraljud med dopplerstudier för att bedöma tumörens storlek och utbredning före terapeutisk intervention.
En nära övervakning och uppföljning är viktig för att säkerställa fullständig regression eftersom 5 % av lesionerna kan återkomma och det finns sällsynta rapporter om solitära keratoakantom som har metastaserat.
Vad finns det för bevis?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. ”Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Beskriver användningen av pulse cytoxan hos 3 patienter som inte svarade på acitretin 1mg/kg per dag och metotrexat 15mg/vecka i 3 månader. Cytoxan-pulsbehandling med 1 gm/månad i 6 månader klarade 2 av 3 patienter; den tredje förlorades vid uppföljning.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. ”A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin”. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. 683-686. (Beskriver användningen av acitretin för keratoacantom)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. ”Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. 599-607. (En genomgång av den möjliga etiologin för keratoakantom och apoptosens roll i involutionen av keratoakantom)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. ”Är keratoacantomer varianter av skivepitelcancer? En jämförelse av kromosomala avvikelser med hjälp av komparativ genomisk hybridisering”. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. 2308-2315. (Beskriver de olika histopatologiska egenskaperna och kromosomala aberrationerna hos keratoacantomer och skivepitelcancer)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. ”Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. 80-82. (Beskriver användningen av topisk imiquimod för behandling av keratoacantomer)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. ”Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. 934-936. (En bra fallserie av tolv keratoacanthomer som behandlades med oralt isotretinoin utan återfall efter 12 månader)
Grey, RJ, Meland, NB. ”Topisk 5-fluorouracil som primär behandling av keratoacantom”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. 82-85. (Beskriver användningen av topisk 5-fluorouracil som behandling av keratoacantom)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. ”Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: response to cyclophosphamide”. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. 786-787. (Fallbeskrivning som beskriver användningen av cyklofosfamid för behandling av generaliserade keratoakantomer)
Feldman, RJ, Maize, JC. ”Multipla keratoacanthomer hos en ung kvinna: rapport om ett fall med betoning på medicinsk behandling och en genomgång av spektrumet av multipla keratoacanthomer”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. 77-79. (En bra genomgång av varianterna av keratoakantomer)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. ”Nine-year follow up of a case of Gryzbowski type multiple keratoacanthomas and failure to demonstrate human papillomavirus”. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. 793-796. (Granskar litteratur om förekomsten av HPV i keratoacantomer och beskriver en fallrapport om Gryzbowski-varianten av keratoacantomer som inte visade på förekomst av HPV)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. ”Solitary keratoacanthoma is a squamous-cell carcinoma: three examples with metastases”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. 332-342. (Beskriver tre fall av keratoacantom som har fått metastaser. Underströk behovet av undersökning av lymfkörtlar vid uppföljningsundersökningar)
Karaa, A, Khachemoune, A. ”Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. 671-678. (Recenserar keratoacanthomer, inklusive deras förhållande till skivepitelcancer och deras klassificering)
Kirby, JS, Miller, CJ. ”Intralesional kemoterapi för icke-melanom hudcancer: A practical review”. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. 689-702. (Utmärkt sammanfattning av hittillsvarande data om icke-kirurgiska alternativ för keratoakantomer)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. ”The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Beskriver olika hyperplastiska epitelneoplasmer som utvecklades på ett dosrelaterat sätt med sorafenibbehandling)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. ”Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. 413-415. (Nytt tillvägagångssätt för behandling av keratoakantomer med medel mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn. Detta kan vara den kategori av medel som är bäst lämpad för att behandla multipla keratoacantomer inom en nära framtid.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. ”Basalcellscancer och keratoakantom hos hawaiianer: en incidensrapport”. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Rapporterar incidensen av keratoacantom i Hawaiians)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. ”Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant”. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. 305-310. (Granskar förhållandet mellan solitära keratoacanthomer och kraterformiga skivepitelcancer i en studie av 220 fall. Beskriver den maligna omvandling som sker i keratoacantomer.)
Schwartz, RA. ”Keratoacanthom: en klinisk-patologisk gåta”. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. 326-333. (Diskuterar keratoacanthomers maligna potential och förekomst vid Muir-Torre-syndromet)
Schwartz, RA. ”Keratoacanthoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Beskriver olika typer av keratoakantom och deras kliniska beteende)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. ”Keratoacanthom centrifigum marginatum: svar på topisk 5-fluorouracil”. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Beskriver keratoacanthoma centrifigum marginatum och beskriver användningen av aktuellt 5-fluorouracil vid behandling av keratoacanthomer.)
.