I kliniska studier kan en viktnedgång på cirka 5-10 procent leda till minskad risk för T2D och kardiovaskulär sjukdom. Läkemedel mot fetma ökar sannolikheten att uppnå en kliniskt meningsfull (≥ 5 %) viktminskning när de används som ett komplement till livsstilsintervention. Farmakologisk intervention som komplement till kost och motion är indicerad för personer med ett BMI ≥ 30 eller ≥ 27 kg/m2 med minst en fetmarelaterad komorbiditet.
De tillgängliga behandlingarna, som för närvarande är godkända av FDA, EMA och i Brasilien, och resultaten av kliniska prövningar beskrivs nedan och sammanfattas i tabell 1.
Orlistat
Orlistat, eller tetrahydrolipstatin, är en selektiv lipashämmare för bukspottkörteln och magsäcken, som är godkänd som ett läkemedel mot fetma . Det förskrivs oralt i terapeutiska doser på 120 mg tre gånger dagligen (tid) i samband med måltider, administrerat tillsammans med en välbalanserad kost. Dess aktivitet är dosberoende med cirka 30 % hämning av absorptionen av fett från kosten och den huvudsakliga elimineringsvägen är fekal utsöndring . Orlistat är godkänt i USA, Europa och andra länder, som Brasilien.
Data från publicerade kliniska prövningar med orlistat för behandling av fetma inkluderar en 4-årig, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie på 3305 svenskar med fetma (XENDOS-studien) där orlistat minskade vikten med i genomsnitt 2,7 kg. I en annan studie , en 24 veckors prospektiv, randomiserad, enkelblind studie mellan orlistat (120 mg tre gånger om dagen) och placebo hos 80 vuxna personer med fetma, har orlistat visat en minskning av vikt (4,65 kg jämfört med 2,5 kg i placebo), BMI (1,91 kg/m2 jämfört med 0,64 kg/m2), midjeomfång (4,84 cm jämfört med 2,00 cm), kolesterol- och LDL-nivå, jämfört med placebo. Även i en metaanalys av 11 placebokontrollerade studier på 1 år hos 6021 personer med övervikt eller personer med fetma minskade orlistat vikten med 2,9 % och antalet patienter med 5 % och 10 % placeboframgång i viktnedgång var 21 % och 12 % större med orlistat än med placebo. I denna metaanalys minskade orlistat också blodtrycket, LDL-kolesterolet och fasteglukos hos patienter med diabetes . Effekten av orlistat har visats hos olika grupper av personer med fetma, inklusive ungdomar, vuxna med metaboliskt syndrom, pre-diabetiker, typ 2-diabetiker .
De viktigaste biverkningarna med orlistat som rapporterats i alla studier är gastrointestinala. Lös avföring, oljig avföring/fläckar, buksmärta och avföringstryck observerades hos 15-30 % av de orlistatbehandlade patienterna och 2-7 % hos placebo . Orlistat gav inga negativa effekter på Hb, totalt leukocytantal (TLC), serumkreatinin, SGPT och SGOT . Orlistat har visat sig vara ett väl tolererat läkemedel mot fetma, som ska användas som komplement till kost- och livsstilsförändringar (tabell 1).
Liraglutid
Liraglutid är en långtidsverkande human glukagonliknande peptid-1-analog receptoragonist (GLP-1-analog), som är godkänd för kronisk viktkontroll hos patienter med ett BMI ≥ 27 kg/m2 och ett viktrelaterat komorbidtillstånd . Liraglutid har visat sig direkt stimulera pro-opiomelanocortin (POMC)-neuroner och hämma neuropeptid-Y- och agouti-relaterade peptidneuroner i den bågformiga kärnan, vilket resulterar i aptitdämpning . Dessa åtgärder kan också åtföljas av effekter på andra områden i hjärnan, t.ex. det mesolimbiska systemet, vilket leder till minskade belöningssignaler orsakade av mat. Liraglutid förändrar hjärnaktiviteten relaterad till mycket önskvärda matkurser.
Liraglutid administreras subkutant som en isotonisk lösning med maximal absorption 11 timmar efter injektion och en absolut biotillgänglighet på 55 %. Viktminskning med liraglutid är dosberoende upp till 3,0 mg en gång dagligen (od) och medieras av hypotalamisk verkan i neuroner som är involverade i energibalansen och av minskad aptit och minskat energiintag snarare än av ökad energiförbrukning . Liraglutid 3,0 mg har fått myndighetsgodkännande för viktkontroll hos vuxna i USA, Europa och andra länder, som Brasilien.
I SCALE Obesity and Pre diabetes study, en 56 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på 3731 personer med övervikt eller fetma utan typ 2-diabetes, förlorade patienter som behandlades med liraglutid i genomsnitt 8,4 ± 7,3 kg kroppsvikt jämfört med 2,8 ± 6,5 kg i placebo (en skillnad på – 5,6 kg). I denna studie förlorade 63,2 % av patienterna i liraglutidgruppen minst 5 % av sin kroppsvikt och 33,1 % förlorade mer än 10 % av sin kroppsvikt, med statistisk signifikans jämfört med placebo (27,1 % respektive 10,6 %). Dessutom var resultaten för blodtryck lägre i liraglutidgruppen medan mätningar av fastande lipidnivåer, C-reaktivt protein, plasminogenaktivatorhämmare-1 och adiponectin uppvisade större förbättringar även i liraglutidgruppen jämfört med placebo. Liraglutid (3,0 mg) anses vara säkert och har, som ett komplement till kost och motion, visat sig minska kroppsvikten på ett kliniskt meningsfullt sätt och förbättra den metabola kontrollen .
The SCALE Maintenance study , en randomiserad, 56 veckors klinisk fas 3-studie utvärderade effekten av liraglutid 3,0 mg/dag eller placebo för att bibehålla den viktnedgång som uppnåtts med en lågkaloridiet hos personer med övervikt/fetma med komorbiditeter. De 422 inkluderade patienterna hade en genomsnittlig viktminskning på 6,0 % under inkörningsperioden. Vid vecka 56 har viktförändringen från randomiseringen visat en ytterligare genomsnittlig viktnedgång på 6,2 % för liraglutid (i en total viktnedgång på 12,2 %) och 0,2 % för placebo, med en statistiskt signifikant skillnad på 6,1 % (4,6 %-7,5 %). Upprätthållande av viktnedgång (≥ 5 %) var tydligare hos patienter som behandlades med liraglutid än med placebo, både jämfört med inkörningsperiod (81,4 % jämfört med 48,9 % i placebo) eller randomisering (50,5 % jämfört med 21,8 %). Vid vecka 56, efter randomisering, sågs signifikant större minskningar hos liraglutidpatienter för BMI, midjeomkrets, glykemiska parametrar, högkänsligt C-reaktivt protein och systoliskt blodtryck.
En förlängning av SCALE Obesity and Pre-diabetes study , fortsatte screenade patienten i ytterligare 2 år till en 3 års utvärdering, placebokontrollerad prövning hos personer med fetma eller överviktiga prediabetiska vuxna med komorbiditeter. Effekten av liraglutid 3,0 mg utvärderades som ett komplement till en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet för att fördröja tiden till uppkomsten av T2D, samt viktnedgång och säkerhet under 3 år. Resultaten för 2210 patienter visade att liraglutid inducerade större viktnedgång än placebo (- 6,1 % jämfört med – 1,9 %) med en uppskattad behandlingsskillnad, statistiskt signifikant, på 4,3 %. Ungefär 25 % av de liraglutidbehandlade patienterna och 10 % av placebopatienterna förlorade mer än 10 % av kroppsvikten. Signifikant större minskningar sågs hos liraglutidpatienterna för BMI (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), midjeomfång (- 6,9 vs – 3,4 cm), glykemiska parametrar (glykerat hemoglobin, fasteglukos, fasteinsulin) och systoliskt blodtryck (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
En post hoc-analys av 5 randomiserade, dubbelblinda kliniska studier utvärderade den kardiovaskulära säkerheten hos liraglutid 3,0 mg hos 5908 patienter jämfört med en jämförelsegrupp (placebo eller orlistat). Det primära utfallet i denna analys var den första förekomsten av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke, och de kardiovaskulära händelserna bedömdes prospektivt för tre av studierna och retrospektivt för de andra två. Resultaten har visat att 8 patienter som behandlades med liraglutid 3,0 mg hade kardiovaskulära händelser (1,54 händelser/1000 personår) och 10 patienter i jämförelsegruppen (3,65 händelser/1000 personår). Riskförhållandet var 0,42 (95 % KI 0,17-1,08), där liraglutid inte var förknippat med en ökad frekvens av kardiovaskulära händelser jämfört med jämförelsegruppen. I denna analys var liraglutid förknippat med signifikant reducerat genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck jämfört med placebo som återgick till utgångsvärdena när behandlingen avbröts. Dessa resultat tyder på att liraglutid 3,0 mg inte medför någon ökad risk för den kardiovaskulära säkerheten och en möjlig fördel i populationer av personer med övervikt/fetma.
I alla SCALE fas III-studier (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) var de vanligaste rapporterade biverkningarna illamående, diarré och förstoppning i övergående och mild/måttlig intensitet, med högre förekomst hos de liraglutidbehandlade patienterna .
Dessa observationer stämmer överens med resultaten från LEADER-studien, en stor studie som testade den kardiovaskulära säkerheten hos liraglutid 1,8 mg bland en högriskpopulation med T2D och som bekräftade en bättre metabolisk profil och minskad kardiovaskulär dödlighet och dödlighet av samtliga orsaker (tabell 1).
Lorcaserinhydroklorid
Lorcaserin HCl är en småmolekylär agonist av serotonin 2C-receptorn (5-HT2C) som är indicerad för personer med övervikt eller fetma som ett komplement till en kalorireducerad diet och ökad fysisk aktivitet och minst en viktrelaterad komorbiditet (dvs. högt blodtryck, dyslipidemi, diabetes typ 2) . Det verkar selektivt på 5-HT-receptorer i hypotalamus genom stimulering av mättnadscentra, vilket aktiverar den anorexigena POMC-vägen, för att minska aptiten. Med en funktionell selektivitet på 15 gånger högre affinitet för 5-HT2C än för 5-HT2A-receptorer och 100 gånger högre selektivitet för 5-HT2C än för 5-HT2B-receptorer, ses som en fördel för både effekt och säkerhet eftersom dess aptitdämpande effekter verkar samtidigt som kardiovaskulära effekter som är vanliga i andra icke-selektiva serotonerga viktminskningsläkemedel undviks . Lorcaserins bindningsaffinitet är dosberoende vid den maximala dosen på 20 mg/dag. Lorcaserin är godkänt i USA och andra länder, som Brasilien (även om det inte saluförs i Brasilien).
BLOOM-studien (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), en dubbelblindad, randomiserad, placebokontrollerad studie på 3182 vuxna med fetma eller övervikt utvärderade viktminskningen hos patienter som behandlades med lorcaserin HCl 10 mg två gånger dagligen (bid)eller placebo under 2 år. Efter 1 års behandling förlorade patienter som behandlades med lorcaserin HCl i genomsnitt 5,8 kg jämfört med 2,2 kg i placebo, vilket motsvarar 47,5 % av patienterna i lorcaserin jämfört med 20,3 % av patienterna i placebo med ≥ 5 % viktminskning, med statistisk signifikans. Cirka 22 % av patienterna i lorcaserin-gruppen och 7 % av patienterna i placebogruppen uppnådde ≥ 10 % viktminskning med statistisk signifikans. Lorcaserin tolererades överlag väl .
Blossom-studien var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie med 4008 vuxna med övervikt eller fetma med komorbida riskfaktorer. Patienterna behandlades med lorcaserin HCl 10 mg två gånger dagligen, lorcaserin HCl 10 mg en gång dagligen eller placebo utöver rådgivning om kost och motion under 1 år. Patienter under lorcaserin två gånger dagligen hade en viktminskning på 5,8 kg (47,2 % med ≥ 5 % viktminskning) medan patienter under lorcaserin en gång dagligen förlorade 4,7 kg (40,2 % med ≥ 5 % viktminskning) och patienter under placebo förlorade 2,9 kg (25 % med ≥ 5 % viktminskning). Andelen patienter som uppnådde 10 % total viktminskning var 22,6 % med lorcaserin två gånger dagligen, 17,4 % med lorcaserin en gång dagligen och 9,7 % med placebo .
BLOOM-DM-studien var en förlängning av BLOOM-studien men hos personer med fetma och diabetespatienter. Studien omfattade 604 vuxna med fetma med typ 2-diabetes som behandlades med metformin, en sulfonylurea eller båda och tilldelades lorcaserin HCl 10 mg två gånger dagligen, lorcaserin HCl 10 mg en gång dagligen eller placebo under 1 år. Registrerad viktnedgång som observerades var på 5,9 kg i lorcaserin två gånger dagligen, 5,6 kg i lorcaserin en gång dagligen och 1,9 kg i placebogruppen. De rapporterade biverkningarna liknade tidigare försök (huvudvärk, illamående, ryggsmärta, övre luftvägsinfektion, yrsel och trötthet, mer frekventa hos patienter som fick lorcaserin), men symtomatisk hypoglykemi observerades och var vanligare hos patienter som behandlades med lorcaserin HCl (8,4 % jämfört med 6,3 % hos placebo). Det fanns ingen skillnad i valvulopati mellan grupperna både i BLOOM- och BLOSSOOM-studien, men i BLOOM-DM-studien förekom en icke-statistiskt signifikant ny valvulopati hos 0,5 % av patienterna i placebo, hos 2,5 % av patienterna som fick lorcaserin en gång dagligen och hos 2,9 % av patienterna som fick lorcaserin två gånger dagligen .
Studien CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) , en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell studie utformades för att utvärdera effekten och den kardiovaskulära säkerheten på lång sikt av lorcaserin hos patienter med övervikt eller fetma som löper hög kardiovaskulär och metabolisk risk. Tolv tusen patienter i åtta länder randomiserades till att få lorcaserin 10 mg två gånger dagligen eller placebo i fem år. Efter 1 års behandling hade 38,7 % av patienterna i lorcaseringruppen och 17,4 % i placebogruppen en viktminskning ≥ 5 % (p < 0,001). Större kardiovaskulära händelser som kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke, under en medianuppföljning på 3,3 år, inträffade hos 2,0 % per år i lorcaserin-gruppen och hos 2,1 % per år i placebogruppen. De förlängda större kardiovaskulära händelserna såsom hjärtsvikt, eller sjukhusvistelse för instabil angina pectoris eller revaskularisering, inträffade i 4,1 % per år i lorcaserin och i 4,2 % per år i placebogruppen. För kardiella riskfaktorer (blodtryck, hjärtfrekvens, glykemisk kontroll och lipider) hade patienter som behandlades med lorcaserin något bättre värden än de i placebo. Biverkningar var likartade i de två grupperna, men patienterna i lorcaseringruppen rapporterade allvarligare hypoglykemi. De övergripande resultaten av denna studie tyder på kardiovaskulär säkerhet i en stor högriskpopulation av personer med övervikt eller fetma (tabell 1).
Naltrexonhydroklorid/bupropionhydroklorid
Kombinationspillret naltrexon-bupropion är en formulering med långvarig frisättning av två centralt verkande läkemedel som består av 8 mg naltrexon och 90 mg bupropion. Verkningsmekanismen för naltrexon-bupropion är en kombination av båda läkemedlen. Pro-opiomelanocortinproducerande neuroner i hypotalamus frisätter α-melanocyt-stimulerande hormon (MSH) och β-endorfin. α-MSH förmedlar den anorektiska effekten av POMC, medan β-endorfin ansvarar för autoinhibitorisk återkoppling, vilket inaktiverar den anorektiska effekten. Bupropion kan användas för att stimulera POMC-neuronerna, medan naltrexon kan användas för att blockera den autoinhibitoriska återkopplingen som är förknippad med en minskad viktreduktion.
Det är godkänt i USA och Europa för långsiktig vikthantering hos patienter med fetma och fetmarelaterade komorbiditeter, utöver kalorirestriktioner och livsstilsåtgärder. Den rekommenderade totala dygnsdosen är 32 mg naltrexon och 360 mg bupropion som bör inledas med en tablett på 8 mg naltrexon/90 mg bupropion per dag och ökas under tre veckor till underhållsdosen på två tabletter på 8 mg/90 mg två gånger per dag. De 32 mg naltrexon är den optimala dosen . I början av behandlingen rapporteras ofta illamående, och kramper, förhöjt blodtryck eller hjärtinfarkt är andra biverkningar som har observerats .
Fyra fas III-studier utvärderade effekten och säkerheten av kombinationen naltrexon-bupropion jämfört med placebo, under 56 veckor. I COR-I-studien randomiserades 1742 patienter till antingen naltrexon (16 mg/dag) + bupropion (360 mg/dag) i en fast dosering (NB16), naltrexon (32 mg/dag) + bupropion (360 mg/dag) i en fast dosering (NB32) eller placebo. Den genomsnittliga viktminskningen var 4,8 % för NB32-gruppen och 3,7 % för NB16. Viktminskning ≥ 5 % var 48 % för NB32, 39 % för NB16 och 16 % för placebo, med en statistiskt signifikant skillnad mellan NB16 och NB32. NB 16 och NB 32 visade signifikanta förbättringar i midjeomkrets, triglycerider, högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) och HDL-kolesterolnivåer jämfört med placebo .
COR-II utvärderade 1496 patienter som tilldelades NB32 (1001) eller placebo (496) i 56 veckor och resultaten var likartade med COR-I, med en genomsnittlig viktnedgång på 5,2 % för NB32 och en viktnedgång ≥ 5 % på 50,5 % för NB32 och 17,1 % för placebo. Den vanligaste biverkningen i båda COR-studierna var illamående, som förekom 2-3 gånger så mycket i behandlingsgruppen (5,3 %-10,5 %) jämfört med placebo (29,2 %-42,3 %) och var övergående under de första behandlingsveckorna. Andra händelser som rapporterades var huvudvärk, yrsel, sömnlöshet och kräkningar. Förstoppning, övre buksmärta och migrän rapporterades som allvarliga och mer frekventa i NB-gruppen .
COR-BMOD utvärderade säkerhet och effekt hos 793 patienter med övervikt eller fetma med kontrollerad hypertoni och/eller dyslipidemi med eller utan livsstilsförändring under 56 veckor. På grund av livsstilsförändring förlorade placebogruppen mer vikt än vad som rapporterats i tidigare studier, med 41,6 % av patienterna i placebo som uppnådde ≥ 5 % viktminskning jämfört med 54,3 % av NB32-patienterna. NB32-patienterna visade signifikanta förbättringar av hsCRP- och fasteblodglukosvärdena. Två patienter i NB32-gruppen rapporterade kolecystit som allvarlig biverkning .
I COR-Diabetes-studien som omfattade 505 patienter med övervikt eller fetma med typ 2-diabetes hade NB32-behandlingsgruppen en viktnedgång på 3,2 % med 44,5 % av patienterna med ≥ 5 % viktnedgång jämfört med 18,9 % i placebo .
Det fanns ett dödsfall genom akut hjärtinfarkt hos en NB32-patient i COR-I, även om den totala incidensen av kardiovaskulära händelser var låg, 0,2 % hos NB-patienter och 0,3 % hos placebo-patienter .
En annan fas III-studie (LIGHT-studien ) randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, för att bedöma förekomsten av större negativa kardiovaskulära händelser (MACE) hos 8900 patienter med övervikt eller fetma med ökad risk som behandlades med NB32 eller placebo. Interimsanalyser för denna studie som utfördes efter 25 % och 50 % av de planerade händelserna, visade att riskförhållandet för MACE inte översteg 2,0 för NB32 jämfört med placebo. Denna studie avslutades dock i förtid och det var inte möjligt att bedöma NB:s noninferioritet jämfört med placebo (tabell 1).
Fenterminhydroklorid/topiramat (PHEN/TPM)
Kombinationen av fentermin med omedelbar frisättning och topiramat med förlängd frisättning i en tablett, är ett amfetaminanalogt stimulerande medel som är utformat för kortsiktig behandling av fetma hos vuxna med fetma eller övervikt, med minst en fetmarelaterad åkomma, och som tillägg till en kalorisnål kost och ökad fysisk aktivitet. PHEN/TPM verkar genom de två verkningsmekanismerna hos dess komponenter. Fentermin antagoniserar alfa-adrenerga receptorer, som noradrenalin som som svar frisätts i hypotalamus, vilket resulterar i en ökning av leptinkoncentrationen i blodet och aptitdämpning. Topiramat ökar aktiviteten hos neurotransmittorn gamma-aminosmörsyra (GABA), för att modulera spänningsstyrda jonkanaler och hämma kolsyreanhydras eller AMPA/kainit excitatoriska glutamatreceptorer . Fentermin/topiramat administreras en gång om dagen i doser som varierar från låg (3,75/23 mg), medelhög (7,5/46 mg) eller hög (15/92 mg). PHEN/TPM har potentiell teratogen risk, liksom kardiovaskulär risk med ökning av hjärtfrekvensen . Fentermin/topiramat i högsta dosen är en av de mest effektiva farmakoterapierna för behandling av fetma på den amerikanska marknaden, men den är inte tillgänglig för förskrivning på den europeiska eller brasilianska marknaden.
En fas II- och två fas III-studier har publicerats med effektresultat för kombinationen fentermin/topiramat. EQUATE-studien , en fas II-studie, utvärderade 776 patienter som randomiserades till fenterminmonoterapi (7,5 och 15 mg), topiramatmonoterapi (46 och 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 eller placebo i 28 veckor. Patienter under kombinationen PHEN/TPM både 15/92 och 7,5/46 har visat en högre andel viktnedgång i slutet av studien: 9,2 % i PHEN/TPM 15/92, 8,5 % i PHEN/TPM 7,5/46, 6,4 % i topiramat 92 mg, 6,1 % i fentermin 15 mg och 1,7 % i placebo.
CONQUER-studien, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie inkluderade 2487 vuxna patienter med övervikt -eller fetmapatienter för att utvärdera effekten av PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 eller placebo på vikt och tillhörande komorbiditeter under 56 veckor. Resultaten gynnade PHEN/TPM med en viktminskning på 8,1 kg för PHEN/TPM ER 7,5/46 och 10,2 kg för PHEN/TPM ER 15/92 mg, jämfört med 1,4 kg för placebo, med statistisk signifikans. Totalt sett uppnådde 62 % av de patienter som behandlades med PHEN/TPM ER 7,5/46 och 70 % i PHEN/TPM ER 15/92 målet om ≥ 5 % viktminskning jämfört med 21 % av patienterna i placebo . De flesta markörer för kardiovaskulär risk, t.ex. midjeomkrets, blodtryck och lipider, har visat en övergripande signifikant förbättring. Biverkningar som ofta rapporterades var muntorrhet, parestesi, influensa, övre luftvägsinfektion, smakförändring och sömnlöshet .
Equip-studien var en dubbelblind, parallellgruppsstudie med 1267 vuxna patienter med fetma som tilldelades antingen PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg eller placebo i 56 veckor. Alla behandlingsgrupper hade statistiskt signifikant viktminskning i slutet av de 56 veckorna, respektive 10,9 % för PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1 % för PHEN/TPM ER 3,75/23-mg och 1,6 % för placebo. Patienter som behandlades med PHEN/TPM ER 15/92 mg har visat bättre resultat när det gäller att uppnå förbättringar av de fetmarelaterade komplikationerna fasteblodsocker, blodtryck, kolesterol och midjeomkrets.
AQCLAIM-studien, och händelsestyrd, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet hos patienter med dokumenterad kardiovaskulär sjukdom. Denna studie pågår med det primära effektmåttet som tid till första förekomsten av en primär utfallshändelse (icke-dödlig MI, icke-dödlig stroke eller kardiovaskulär död) (tabell 1) (tabell 1).
Sibutramin
Sibutramin är ett β-fenetylamin eller en selektiv noradrenalin- och serotoninåterupptagshämmare som ökar nivåerna av endogena katekolaminer och verkar centralt för att öka mättnadskänslan. Det har godkänts för viktkontroll hos patienter som inte kan gå ner i vikt med enbart diet och fysisk aktivitet. Sibutramin inducerar mättnad och en ökning av energiförbrukningen, men det ökar också blodtrycket, pulsfrekvensen eller båda på grund av dess sympathomimetiska effekter, och är därför inte indicerat för patienter med anamnes på kardiovaskulär sjukdom . Läkemedlet godkändes på den amerikanska marknaden 1997 och i Europa 2001, men på grund av ökade kardiovaskulära händelser 2010 har det dragits tillbaka från marknaden i flera länder och regioner i världen, inklusive Europeiska unionen och USA. Trots detta finns läkemedlet fortfarande tillgängligt i Brasilien.
I tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar har sibutramin minskat vikten med i genomsnitt 4,6 % hos 929 personer med övervikt eller fetma under ett år. Mellan 28 % och 40 % av patienterna uppnådde den 5 % placebo-subtraherade viktminskningen och 4 % till 27 % uppnådde målet på 10 %, vilket gynnar sibutramin jämfört med placebo .
En randomiserad studie på 224 vuxna med fetma som behandlades med enbart sibutramin, sibutramin + kort individuell livsstilsförändring, enbart livsstilsförändring i grupp eller sibutramin + livsstilsförändring i grupp under 1 år har visat att man förlorade mer vikt på sibutramin + livsstilsförändring (i genomsnitt 12.1 kg) jämfört med enbart sibutramin (5,0 kg) .
Långtidseffekterna av sibutraminbehandling på andelen kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär död bland + 55-åriga vuxna med övervikt eller fetma med hög kardiovaskulär risk fastställdes i SCOUT-studien . Detta var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som genomfördes mellan 2003 och 2009 i 16 länder över hela världen (Europa, Centralamerika, Sydamerika och Australien). Alla de 10 744 patienter som deltog i studien måste ha en historia av kardiovaskulär sjukdom (kranskärlssjukdom, stroke eller perifer arteriell ocklusiv sjukdom) och/eller typ 2-diabetes med kardiovaskulära riskfaktorer (högt blodtryck, dyslipidemi, nuvarande rökning eller diabetisk nefropati) och fick sibutramin eller placebo i kombination med ett program för viktkontroll (kost och motion). Den genomsnittliga behandlingstiden var 3,4 år. Efter randomisering uppvisade sibutraminpatienterna en genomsnittlig viktreduktion på 1,7 kg efter 12 månader, medan placebogruppens patienter hade en genomsnittlig viktuppgång på 0,7 kg. Patienter som behandlades med sibutramin har visat en högre risk för en primär effekthändelse (11,4 % jämfört med 10,0 % i placebogruppen samt risk för icke-dödlig hjärtinfarkt (4,1 % jämfört med 3,2 % i placebogruppen) och icke-dödlig stroke (2,6 % jämfört med 1,9 % i placebogruppen), men inte för kardiovaskulär död eller död av någon annan orsak.
Biverkningar som oftast förknippas med sibutramin inkluderar sömnlöshet, illamående, muntorrhet och förstoppning. Dessutom har sibutramin förknippats med ökat blodtryck och pulsfrekvens och vissa kardiovaskulära händelser, som takykardi, hypertoni och arytmier. Av denna anledning rekommenderas inte detta läkemedel till patienter med okontrollerad hypertoni, befintlig kardiovaskulär sjukdom eller takykardi, och i slutändan har det dragits tillbaka från marknaden i flera länder under 2010 (tabell 1).