Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) i cancer: Överuttryck och terapeutiska implikationer

Abstract

Human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) är en medlem av familjen epidermal tillväxtfaktorreceptorer med tyrosinkinasaktivitet. Dimerisering av receptorn resulterar i autofosforylering av tyrosinrester inom receptorns cytoplasmatiska domän och initierar en mängd olika signalvägar som leder till cellproliferation och tumörigenes. Amplifiering eller överuttryck av HER2 förekommer i cirka 15-30 % av bröstcancer och 10-30 % av cancer i magsäcken/gastroesofagus och fungerar som en prognostisk och prediktiv biomarkör. Överuttryck av HER2 har också setts i andra cancerformer som äggstock, endometrium, urinblåsa, lunga, tjocktarm samt huvud och hals. Införandet av HER2-riktade terapier har dramatiskt påverkat resultatet för patienter med HER2-positiv bröstcancer och cancer i magsäcken/gastroesofagus, men resultaten har visat sig vara en besvikelse när det gäller andra cancerformer med överuttryck av HER2. I denna översikt diskuteras HER2:s roll i olika cancerformer och tillgängliga terapeutiska metoder som är inriktade på HER2.

1. Introduktion

Receptorfamiljen av receptorer för humana epidermala tillväxtfaktorer (HER) spelar en central roll i patogenesen för flera cancerformer hos människor. De reglerar celltillväxt, överlevnad och differentiering via flera signaltransduktionsvägar och deltar i cellulär proliferation och differentiering. Familjen består av fyra huvudmedlemmar: HER-1, HER-2, HER-3 och HER-4, även kallade ErbB1, ErbB2, ErbB3 respektive ErbB4 . Alla fyra HER-receptorer består av en cysteinrik extracellulär ligandbindningsplats, ett lipofilt transmembransegment och en intracellulär domän med katalytisk tyrosinkinasaktivitet . Receptorn för epidermal tillväxtfaktor (EGFR, ErbB1 och HER1) – det första receptortyrosinkinaset – upptäcktes av Carpenter och medarbetare vid Vanderbilt University, USA, 1978 . ErbB står för sitt ursprung i Erb-b-genen som är ansvarig för avian erythroblastosis virus. Onkogenen Neu (även känd som HER2, ErbB2 eller p185) upptäcktes av en grupp forskare vid Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller och Harvard University . HER2-receptorn är ett 1255 aminosyror, 185 kD transmembran glykoprotein som ligger vid den långa armen av människans kromosom 17 (17q12) . HER2 uttrycks i många vävnader och dess viktigaste roll i dessa vävnader är att underlätta överdriven/ okontrollerad celltillväxt och tumörbildning.

2. Funktion

Här-receptorerna finns som monomerer på cellytan. När ligander binder till deras extracellulära domäner genomgår HER-proteinerna dimerisering och transfosforylering av sina intracellulära domäner. HER2 har ingen känd direkt aktiverande ligand och kan vara i ett aktiverat tillstånd konstitutivt eller bli aktiv vid heterodimerisering med andra familjemedlemmar som HER1 och HER3. Homo- eller heterodimerisering resulterar i autofosforylering av tyrosinrester inom receptorernas cytoplasmiska domän och initierar en rad olika signalvägar, främst mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat-3-kinas (PI3K) och proteinkinas C (PKC), vilket leder till cellproliferation, överlevnad, differentiering, angiogenes och invasion. Heterodimerer genererar kraftigare signaler än homodimerer, och de som innehåller HER2 har en särskilt hög ligandbindnings- och signalstyrka eftersom HER2 existerar i en öppen konformation, vilket gör den till den mest populära dimeriseringspartnern bland familjemedlemmarna. HER2-HER3-heterodimern är den mest potenta stimulatorn av nedströmsvägar, särskilt PI3K/Akt, en huvudregulator för celltillväxt och överlevnad. Dessutom främjar HER2-dimeriseringen fellokalisering och snabb nedbrytning av cellcykelinhibitorprotein, vilket leder till cellcykelprogression . HER2 kan också aktiveras genom att komplexera med andra membranreceptorer, t.ex. insulinliknande tillväxtfaktorreceptor 1 .

Figur 1 visar de viktigaste transduktionsvägarna som regleras av de fyra HER-familjemedlemmarna – EGFR, HER2, HER3 och HER4.

Figur 1

Receptorns homodimerisering eller heterodimerisering leder till aktivering av nedströms signalvägar som främjar celltillväxt, proliferation och överlevnad. HER2 existerar i en öppen konformation vilket gör den till den valfria dimeriseringspartnern bland familjemedlemmarna. PI3K/AKT-axeln (som regleras av PTEN och involverar andra viktiga effektorer som NFκB och mTOR) och Raf/MAPK-kaskaden är de två viktigaste och mest studerade nedströms signalvägarna som aktiveras av HER-receptorerna. Ras står högst upp i dessa kaskader och fungerar som en självinaktiverande signaltransducer. En tredje viktig faktor i nätverket är PKC, som aktiveras av PLC. Som ett resultat av dessa signalvägar rekryteras olika kärnfaktorer och modulerar transkriptionen av olika gener som är involverade i cellcykelutveckling, proliferation och överlevnad. EGFR, epidermal tillväxtfaktorreceptor; HER, human epidermal tillväxtfaktorreceptor; PLC, fosfolipas C; PKC, proteinkinas C; PI3K, fosfatidylinositol 3-kinas; PTEN, fosfatas- och tensinhomolog; NFκB, kärnfaktor κB; mTOR, mammalian target of rapamycin; MAPK, mitogenaktiverat proteinkinas; MAPKK, MAPK-kinas.

3. Överuttryck av HER2 i cancer

De flesta studierna om HER2 har utförts på bröstcancer, efter att det visat sig att det inducerar bröstcancerogenes in vitro och in vivo . Amplifiering eller överuttryck av HER2-genen förekommer i cirka 15-30 % av bröstcancer . Med ökad förståelse för HER2-biologin har man nu insett att överuttryck av HER2 även förekommer i andra former av cancer, t.ex. i magsäck, äggstockar, seröst endometriecancer i livmodern, tjocktarmen, urinblåsan, lungorna, livmoderhalsen, huvudet och halsen samt matstrupen . Förutom dess roll i utvecklingen av olika cancerformer har den också utvärderats intensivt som ett terapeutiskt mål. Syftet med denna översikt är att uppdatera HER2:s roll i olika cancerformer.

3.1. HER2 i bröstcancer

HER2 överuttrycks i 15-30 % av invasiva bröstcancerformer, vilket har både prognostiska och prediktiva konsekvenser . Bröstcancer kan ha upp till 25-50 kopior av HER2-genen och upp till 40-100-faldig ökning av HER2-proteinet, vilket resulterar i 2 miljoner receptorer som uttrycks på tumörcellens yta . Även östrogen, som verkar via östrogenreceptorns (ER) icke-genomiska aktivitet utanför cellkärnan, har visat sig aktivera HER2-signalering . En avvikande form av HER2 (känd som p95), som saknar den extracellulära domänen, finns i vissa bröstcancerformer. p95 är konstitutivt aktiv och orsakar resistens mot trastuzumab, som kräver HER2:s extracellulära domän för att binda. Av samma anledning upptäcks p95 inte av antikroppar som riktar sig mot den extracellulära domänen .

HER2-genamplifiering är förknippad med kortare sjukdomsfri och total överlevnad vid bröstcancer. Slamon et al. fastställde den prognostiska betydelsen av HER2-amplifiering i 189 bröstcancerformer hos människor. Amplifiering av HER2-genen visade sig vara en signifikant prediktor för både total överlevnad () och tid till återfall (). I en studie av Press et al. undersöktes uttrycket av HER2 i 704 nodnegativa bröstcancerformer och det konstaterades att kvinnor med bröstcancer som hade hög överexpression hade en 9,5 gånger större risk för återfall än de kvinnor vars bröstcancer hade normalt uttryck (). Analys av olika undergrupper visade att den ökade risken för återfall sträckte sig över flera undergrupper av nodnegativa bröstcancerpatienter. Seshadri et al. fann i sin studie av 1 056 patienter med bröstcancer i stadie I-III att HER2-amplifiering 3 gånger eller mer var förknippad med betydligt kortare sjukdomsfri överlevnad (). HER2-amplifiering korrelerade också signifikant med patologiskt sjukdomsstadium, antal axillära noder med tumör, histologisk typ och avsaknad av östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR). Det finns belägg för att HER2-amplifiering är en tidig händelse i humana brösttumörer. HER2-amplifiering ses i nästan hälften av alla duktala in situ-karcinom utan några tecken på invasiv sjukdom och HER2-status bibehålls under utvecklingen till invasiv sjukdom, nodal metastasering och fjärrmetastasering . HER2-amplifierade bröstcancerformer har ökad känslighet för vissa cytotoxiska kemoterapeutiska medel och resistens mot vissa hormonella medel samt ökad benägenhet att metastasera till hjärnan .

3.2. HER2 i magcancer

HER2 överuttryck hos patienter med magcancer har rapporterats från 10 till 30 % och korrelerar med dåligt resultat och en mer aggressiv sjukdom. Överuttryck av HER2-protein i magsäckscancer med hjälp av immunohistokemi (IHC) beskrevs för första gången 1986 . I en studie av Yano et al. hittades HER2-överuttryck genom IHC i 23 % och genamplifiering genom FISH i 27 % av 200 resecerade tumörer. Gravalos och Jimeno observerade i sin studie av 166 gastriska cancerpatienter att HER2-överexpression var vanligast i tumörer med gastroesofageal junction (GEJ) och i tumörer med intestinal histologi. Andra studier bekräftade också en högre frekvens av HER2-positivitet i GEJ-tumörer och intestinal subtyp. Överuttryck av HER2 är direkt korrelerat med sämre resultat vid gastrisk cancer. I en studie av 260 gastriska cancerformer var HER2-överuttryck en oberoende negativ prognostisk faktor och HER2-färgningsintensiteten var korrelerad med tumörstorlek, serosal invasion och lymfkörtelmetastaser . Andra studier bekräftade också den negativa effekten av HER2-överexpression vid magsäckscancer .

3.3. HER2 i esofaguscancer

HER2-överuttryck rapporteras i 0-83 % av esofaguscancer, med en tendens till högre positivitet i adenokarcinom (10-83 %) jämfört med skivepitelcancer (0-56 %) . Yoon et al. fann i sin studie av 713 patienter med kirurgiskt resecerade esofageala adenokarcinom (EAC) HER2-positivitet hos 17 % av patienterna och det var signifikant förknippat med lägre tumörgrad, mindre invasivitet, färre maligna noder och närvaron av intilliggande Barrett-esofagus (BE). I EAC med Barretts esofagus (BE) var HER2-positivitet signifikant förknippad med förbättrad DSS och total överlevnad () oberoende av patologiska egenskaper men var inte prognostisk bland EAC utan BE. I en annan studie av samma författare fann man dock att HER2-heterogenitet bland HER2-amplifierade EACs var en oberoende prediktor för sämre cancerspecifik överlevnad . Förutom EAC visade sig HER2-överexpression också vara en negativ prediktor för överlevnad vid esofagealt skivepitelcancer .

3.4. HER2 i äggstockscancer

Överexpression av HER2 ses hos 20-30 % av patienterna med äggstockscancer. Sambandet mellan överuttryck av HER2 och dålig överlevnad vid avancerad epitelial ovariecancer fastställdes först av Berchuck et al. . I en kohort av 73 patienter med äggstockscancer hade patienter med HER2-överuttryck betydligt sämre överlevnad jämfört med patienter med normalt uttryck. Dessutom hade patienter vars tumörer hade högt HER2-uttryck betydligt mindre sannolikhet att få ett fullständigt svar på primärbehandling eller att få en negativ andrahands laparotomi när serum CA 125-nivåerna var normala preoperativt. Bartlett et al. fann i sin studie av 76 patienter med malignitet i äggstockarna att patienter med tumörer med EGF-receptor mRNA hade en signifikant minskad överlevnad jämfört med patienter med tumörer med negativt uttryck. Även om överuttryck av HER2 har visat sig vara förknippat med sämre överlevnad är användbarheten av HER2-riktade terapier begränsad på grund av den låga frekvensen av starkt uttryck.

3.5. HER2 i endometriecancer

I seröst endometriekarcinom varierar de rapporterade frekvenserna av HER2-överuttryck mellan 14 % och 80 % med HER2-amplifiering (genom fluorescens in situ-hybridisering ) som varierar mellan 21 % och 47 %. Överexpression och amplifiering av HER2 i endometrioida karcinom har rapporterats i intervallet 1 % till 47 % respektive 0 % till 38 % . Både överuttryck och amplifiering av HER2 har kopplats till dålig prognos i endometriella karcinom. Santin et al. rapporterade dramatiskt kortare total överlevnad hos patienter med HER2-amplifierat seröst endometrialt karcinom jämfört med patienter utan amplifiering. Dessutom klarade sig patienter med högt HER2-kopieringsantal (kvot >2,5) betydligt sämre än patienter med lägre HER2-amplifiering (kvot 2,0-2,5).

HER2 i andra cancerformer. I lungcancer har överexpression av HER2 rapporterats i cirka 20 % . Förutom överexpression har även mutationer av HER2 rapporterats i lung adenokarcinom. Mutationerna var riktade mot aldrig eller lätt rökare, orientalisk etnicitet och kvinnligt kön . I invasiva uroteliala blåscancer varierar amplifiering och/eller överexpression från 23 % till 80 % för överexpression och från 0 % till 32 % för amplifiering . Kliniska prövningar med HER2-riktade terapier i lung- och blåscancer rapporterade dock nedslående kliniska fördelar.

4. Testning för HER2

Och även om flera metoder för HER2-testning har utvecklats, kan cirka 20 % av de nuvarande HER2-testerna vara felaktiga. Därför har American Society of Clinical Oncology (ASCO) och College of American Pathologists (CAP) rekommenderat riktlinjer för HER2-testning för att säkerställa noggrannhet . De två metoder som för närvarande är godkända för HER2-testning är immunohistokemi (IHC) och fluorescens in situ-hybridisering (FISH).

Bröstcancer. HER2-status bör bestämmas hos alla patienter med invasiv bröstcancer på grundval av 1 eller flera testresultat. Bröstcancerprover bör inledningsvis genomgå HER2-testning genom en validerad immunohistokemisk (IHC) analys för HER2-proteinuttryck . Poängsättningsmetoden för HER2-uttryck baseras på cellmembranets färgningsmönster och är följande: i)3+: positivt HER2-uttryck, enhetlig intensiv membranfärgning av mer än 30 % av de invasiva tumörcellerna, ii)2+: tvetydigt HER2-proteinuttryck, fullständig membranfärgning som antingen är ojämn eller svag i intensitet, men som har en cirkumferentiell fördelning i minst 10 % av cellerna, iii)0 eller 1+: negativt HER2-proteinuttryck.Bröstcancerprover med tvetydig IHC bör genomgå validering av fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Tolkningen av HER2 FISH-testning (HER2-till-CEP17-kvot och genkopieringsnummer) är följande:(i)positiv HER2-amplifiering: FISH-kvot högre än 2,2 eller HER2-genkopia högre än 6,0,(ii) tvetydig HER2-förstärkning: FISH-kvot 1,8-2,2 eller HER2-genkopia 4,0-6,0,(iii) negativ HER2-förstärkning: FISH-kvot 1,8-2,2 eller HER2-genkopia 4,0-6,0,(iii)negativ HER2-förstärkning: FISH-kvot lägre än 1,8 eller HER2-genkopia lägre än 4,0.Figur 2 visar HER2-analys med IHC och FISH på brösttumörvävnad.

Gastrisk cancer. I magsäckscancer kan heterogeniteten i HER2-genotypen leda till diskrepanser i resultaten från IHC- och FISH-testning . Tumörheterogenitet sågs i ungefär 4,8 % av proverna med måttlig eller stark HER2-färgning och var högre än vad som uppstod i bröstcancer (1,4 %) . I ASCO/CAP-riktlinjerna anges att intratumoral heterogenitet kan bidra till att HER2-testerna är felaktiga. Ofullständig HER2 IHC-färgning av det basolaterala membranet är också vanligare i magsäckscancer än i bröstcancer. Detta beror på den högre frekvensen av körtelformationer som förekommer i magsäcksvävnad. I gastrisk vävnad färgas det basolaterala membranet och inte det luminala membranet, vilket leder till heterogeniteten. För närvarande finns det inga av ASCO/CAP godkända riktlinjer för HER2-testning av magsäckscancer. Tabell 1 visar konsensuspanelens rekommendationer om HER2-scoring för magsäcks- och matstrupscancer. NCCN-panelen (National Comprehensive Cancer Network) rekommenderade att mindre än 3+ överuttryck av HER2-neu med IHC bör undersökas ytterligare med FISH eller andra in situ-hybridiseringsmetoder. Magsäckscancer med HER2 IHC-överuttryck på 3+ eller FISH-positiv anses vara positiv och ska därför behandlas med trastuzumab. HER2 3+ eller FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ gastriska cancerpatienter bör således behandlas med trastuzumab.

5. Målinriktning mot HER2

HER2 har framgångsrikt målinriktats mot bröstcancer och gastrisk/gastroesofageal cancer. I äggstockscancer undersöks HER2 som ett potentiellt terapeutiskt mål. Det finns flera möjliga sätt att rikta in sig på HER2.

5.1. Trastuzumab

Trastuzumab är en monoklonal antikropp som binder till domän IV i det extracellulära segmentet av HER2-receptorn. De föreslagna verkningsmekanismerna för trastuzumab omfattar 1) hämning av HER2-avskiljning, 2) hämning av PI3K-AKT-vägen, 3) dämpning av cellsignalering, 4) antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och 5) hämning av tumörangiogenes .

Trastuzumab godkändes som en del av en behandlingsregim som innehåller doxorubicin, cyklofosfamid och paklitaxel för adjuvant behandling av kvinnor med node-positiv, HER2-överuttryckande bröstcancer. Godkännandet baserades på bevis för en signifikant förlängning av den sjukdomsfria överlevnaden hos kvinnor som fick trastuzumab och kemoterapi jämfört med kvinnor som fick enbart kemoterapi. Tabell 2 visar fem pivotala prövningar med mer än 10 000 kvinnor som visade att ett års behandling med trastuzumab gav betydande kliniska fördelar . Dessa prövningar visade att trastuzumab ger en förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden med ungefär 50 % och av den totala överlevnaden med 33 %, oavsett kemoterapiregim eller ordningsföljd för trastuzumabtillförsel. Vid metastaserad HER2-bröstcancer rekommenderas även trastuzumab i första linjens behandling. I en fas III-studie förknippades trastuzumab plus kemoterapi med en signifikant förbättring av tiden till sjukdomsprogression, objektiv svarsfrekvens och 1-årsöverlevnad jämfört med enbart kemoterapi .

Trastuzumab godkändes i kombination med cisplatin och en fluoropyrimidin, för behandling av patienter med HER2-överuttryckande metastaserande adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageal (GE) junction, som inte har fått tidigare behandling för metastaserande sjukdom. Den pivotala studien TOGA (trastuzumab for gastric cancer) visade en medianöverlevnad på 13,1 månader för patienter som fick trastuzumab och kemoterapi och 11,7 månader för patienter som fick enbart kemoterapi. Trastuzumab visade sig vara mest effektivt för att förlänga överlevnaden hos patienter med HER2 IHC 3+ tumörer jämfört med patienter med IHC 2+ tumörer .

Trastuzumab rekommenderas i dosen 4 mg/kg följt av 2 mg/kg per vecka vid bröstcancer och 8 mg/kg följt av 6 mg/kg q3 gånger per vecka vid magsäcks-/gastroesofagealcancer. Behandlingens längd är ett år i adjuvant inställning för bröstcancer och till sjukdomsprogression för metastaserad bröst-, mag- och gastroesofagealcancer. De vanligaste biverkningarna som ses med trastuzumab är feber, kräkningar, infusionsreaktioner, diarré, huvudvärk, trötthet, utslag, neutropeni och anemi. De allvarligaste biverkningarna är kardiomyopati, pulmonell toxicitet, infusionsreaktioner och febril neutropeni. Vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) ska utvärderas hos alla patienter före och under behandling med trastuzumab.

5.2. Lapatinib

Lapatinib är en oralt aktiv dubbel tyrosinkinashämmare som avbryter HER2- och EGFR-receptorn (epidermal growth factor receptor). Lapatinib är godkänt i kombinationsbehandling med capecitabin för HER2-överuttryckande patienter med avancerad och metastaserande bröstcancer som har fått tidigare behandling med bland annat ett antracyklin, en taxan och trastuzumab. Detta baserades på en studie som visade en fördröjning av tiden till sjukdomsprogression när lapatinib användes i kombination med kapecitabin. Risken för sjukdomsprogression minskade med 51 %, och kombinationsbehandlingen var inte förknippad med ökade toxiska biverkningar . Lapatinib rekommenderas i en dos av 1250 mg PO qDag dag 1-21 kontinuerligt i kombination med capecitabin (2000 mg/m²/dag PO dividerat q12h) dag 1-14 i en upprepad 21-dagarscykel.

Lapatinib är också godkänt i kombination med leterozol för behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptor- och HER2-receptorpositiv metastaserad bröstcancer. Tillägget av lapatinib till letrozol tolereras väl och leder till en betydligt högre progressionsfri överlevnad, total svarsfrekvens och klinisk nytta än med enbart letrozol . De vanligaste biverkningarna med lapatinib är diarré, anemi, hand-fot-syndrom, leverdysfunktion, illamående, utslag och neutropeni.

5.3. Pertuzumab

Pertuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp som blockerar aktiveringen av HER2-receptorn genom att hindra dimerisering. Pertuzumab utlöser verkan vid en annan ligandbindningsplats än trastuzumab. Det är godkänt i kombination med trastuzumab och docetaxel hos HER2-positiva patienter med metastaserad bröstcancer som tidigare inte behandlats med hormonbehandling eller kemoterapi. Godkännandet av pertuzumab baserades på resultaten från studien Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab (CLEOPATRA). I studien jämfördes första linjens trastuzumab plus docetaxel (plus placebo) med trastuzumab plus docetaxel plus pertuzumab vid HER2-positiv metastaserad bröstcancer. Resultaten från studien visade en genomsnittlig ökning av den progressionsfria överlevnaden med 6,1 månader hos patienter som fick pertuzumab utöver trastuzumab och docetaxel med minimal eller ingen ökning av toxiska effekter på hjärtat . Pertuzumab är också godkänt för användning som neoadjuvant behandling i kombination med trastuzumab och docetaxel för patienter med HER2-positiv, lokalt avancerad, inflammatorisk eller tidig bröstcancer. Detta baserades på en randomiserad studie där 39,3 % av de patienter som behandlades med pertuzumab, trastuzumab och docetaxel uppnådde ett patologiskt fullständigt svar (pCR) jämfört med 21,5 % av de patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel vid tidpunkten för kirurgi .

Den rekommenderade dosen av pertuzumab är 840 mg initialdos följt av 420 mg var 3:e vecka som administreras som en intravenös infusion under 30 till 60 minuter. De biverkningar som setts med pertuzumab är alopeci, diarré, illamående, neutropeni och kardiomyopati.

5.4. Ado-trastuzumab emtansin

Ado-trastuzumab emtansin är ett antikropps-läkemedelskonjugat som består av den monoklonala antikroppen trastuzumab kopplad till det cytotoxiska medlet mertansin (DM1). De flesta HER2-positiva metastatiska bröstcancerpatienter utvecklar så småningom resistens. Ado-trastuzumab erbjuder en ny mekanism för att övervinna trastuzumabresistens genom att utnyttja trastuzumab för att rikta den cytotoxiska aktiviteten hos DM1 mot HER2-överuttryckande celler. Ado-trastuzumab är godkänt som singelmedel för behandling av HER2-positiv, metastaserande bröstcancer hos patienter som redan har fått trastuzumab och en taxan antingen separat eller i kombination. Godkännandet baserades på resultaten från EMILIA-studien som jämförde ado-trastuzumab med lapatinib plus capecitabin. Studien visade en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad och total överlevnad med mindre toxicitet än lapatinib plus capecitabin .

Den rekommenderade dosen av ado-trastuzumab är 3,6 mg/kg IV infusion q3 veckor fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. De vanligaste biverkningarna är trötthet, illamående, smärta i rörelseapparaten, trombocytopeni, huvudvärk, transaminit, förstoppning och perifer neuropati. De allvarliga biverkningarna inkluderar leversvikt, hepatisk encefalopati, nodulär regenerativ hyperplasi, hjärtdysfunktion och interstitiell lungsjukdom.

5.5. Neratinib

Neratinib är en oral irreversibel tyrosinkinashämmare av HER2 och EGFR. En öppen fas II-studie i lokalt avancerad bröstcancer (LABC) visade en 16-veckors progressionsfri överlevnad på 75 % hos 36 trastuzumab-naiva patienter och 51 % vid tidigare behandlad sjukdom . Diarré var den vanligaste toxiska effekten av grad 3/4 (21 %) i denna studie. Fas III-utvärdering av neratinib pågår i adjuvant trastuzumabförbehandlad bröstcancer i tidigt stadium.

5.6. Afatinib

Afatinib är en oral, irreversibel hämmare som riktar sig mot EGFR/HER1, HER2 och HER4. Resultaten från en fas II-studie av afatinib för HER2-positiv MBC som progredierade efter posttrastuzumab () visade 4 partiella svar bland 35 utvärderingsbara patienter. De vanligaste all-grade behandlingsrelaterade biverkningarna inkluderade diarré (90,2 %) och utslag (65,9 %) . LUX-Breast 1 är en pågående fas III-studie av vinorelbin plus antingen afatinib eller trastuzumab för HER2-positiv MBC hos patienter som misslyckats med en trastuzumab-innehållande regim som första linjens behandling av MBC eller som adjuvant terapi .

6. Slutsats

HER2 har fungerat som en prognostisk och prediktiv biomarkör i bröst- och magsäcks-/magsäckscancer. Terapier riktade mot HER2 har revolutionerat behandlingen av HER2-överuttryckande bröst- och magsäckscancer och förbättrat det kliniska resultatet. Även om HER2-överuttryck också befanns korrelera med dåligt resultat i andra cancerformer gav HER2-riktade terapier besvikna resultat. Olika nya HER2-riktade medel, ensamma eller i kombination, undersöks för närvarande och inom en snar framtid kommer vi att förvänta oss mer varierande konsekvenser av HER2-riktade terapier. Tills mer robusta data om HER2:s prognostiska betydelse i andra cancerformer finns tillgängliga, rekommenderas HER2-testning och HER2-riktade terapier endast för bröstcancer och cancer i magsäcken/gastroesofagus.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.