Högdos biotin misslyckas i MS-studie

Högdos biotin av farmaceutisk kvalitet (MD1003) förbättrade inte signifikant funktionsnedsättning eller gånghastighet hos patienter med progressiv multipel skleros (MS), enligt fas III-studien SPI2.

Omkring 12 % av de patienter som behandlades med biotin jämfört med 9 % av de patienter som fick placebo uppnådde studiens primära resultat av förbättring av Expanded Disability Status Scale (EDSS) eller Timed 25-Foot Walk (T25-FW) testet (OR 1.35, 95 % CI 0,81-2,26), rapporterade Bruce Cree, MD, från University of California San Francisco, och medförfattare.

Alla fördefinierade endpoints i studien var negativa, inklusive serumnivåer av neurofilamentljus.

”Den här studien visade att MD1003 inte förbättrade funktionsnedsättningen vid multipel skleros”, skrev Cree och medarbetare i Lancet Neurology. ”Höga serumkoncentrationer av biotin kan felaktigt förändra laboratorietester som, om de misstolkas, kan leda till iatrogena skador.”

”Därför kan MD1003 inte rekommenderas för behandling av progressiv multipel skleros på grund av detta säkerhetsproblem och avsaknaden av signifikant effekt”, tillade de.

Resultaten krossade förhoppningar som skapades av den tidigare MS-SPI-studien, som fann att det vattenlösliga B-vitaminet förbättrade handikappresultatet över 12 månader hos progressiva MS-patienter.

Men MS-SPI har kritiserats för sina metodologiska begränsningar och kan ha gett snedvridna resultat, konstaterade Jeremias Motte, MD, och Ralf Gold, MD, båda från Ruhr-University Bochum i Tyskland, i en medföljande ledare.

”Särskilt den korta uppföljningen av den placebokontrollerade fasen och den mycket lilla placeboeffekten i MS-SPI (ingen av de placebobehandlade patienterna uppnådde den primära slutpunkten) gynnade signifikanta skillnader mellan biotinbehandlade och placebobehandlade patienter”, påpekade de.

Biotin har diskuterats som ett möjligt sätt att behandla progressiv MS genom att rikta in sig på remyelinisering, sa Motte och Gold. ”Biotin, som en kofaktor för fyra viktiga karboxylaser, kan stödja myelinreparation genom att öka fettsyrasyntesen och skydda mot hypoxi-driven axonal degeneration genom att öka energiproduktionen i neuronerna”, skrev de.

I den dubbelblinda SPI2-studien tilldelades 642 deltagare med primär eller sekundär progressiv multipel skleros slumpmässigt antingen placebo eller högdos biotin (100 mg tre gånger dagligen; 10 000 gånger högre än den rekommenderade nivån för adekvat biotinintag på 30 mcg/dag) från februari 2017 till juni 2018.

Vid baseline var medelåldern cirka 53 år och 54 % av deltagarna var kvinnor. Nästan två tredjedelar (65 %) fick diagnosen sekundär progressiv MS. Medeltiden sedan den första diagnosen var cirka 13 år, och 58 % behövde ett gånghjälpmedel (EDSS-poäng 6,0 eller 6,5). Samtidig sjukdomsmodifierande behandling var tillåten i studien; 46 % av deltagarna använde dem vid randomiseringen.

Den primära ändpunkten var en sammansättning av andelen deltagare med bekräftad förbättring av EDSS eller T25-FW vid månad 12, bekräftad vid månad 15, jämfört med baslinjen. Kriterierna för EDSS-förbättring uppfylldes av 7 % i biotingruppen och 6 % i placebogruppen (OR 1,07, 95 % CI 0,57-2,02). Kriterierna för förbättring av T25-FW uppfylldes av 7 % i biotingruppen och 3 % i placebogruppen (OR 2,02, 95 % CI 0,98-4,39).

Månad 15 skiljde sig inte de kliniska globala intrycksvärdena mellan biotin- och placebogrupperna åt. Explorativa analyser av serumneurofilamentljus, MRI-markörer för axonal integritet och dagliga stegräkningar fann inga skillnader mellan behandlingsgrupperna.

Omkring en av fyra patienter (26 %) i båda grupperna hade minst en allvarlig behandlingsrelaterad biverkning. Störningar i nervsystemet, oftast MS-återfall, rapporterades mest frekvent. Trots begränsningsstrategier ledde högdos biotin till felaktiga laboratorieresultat för tester som använde biotinylerade antikroppar.

Begränsningar i studiedesignen inkluderade en relativt kort varaktighet för bedömning av den primära ändpunkten och användning av sjukdomsmodifierande behandlingar, vilket kan ha förvrängt resultaten.

Alla utvecklingen av MD1003 har upphört, enligt MedDay Pharmaceuticals, som sponsrade studien. ”Förutom den välkända risken för interferens med laboratorieresultat som leder till potentiell feldiagnostisering eller felaktig behandling, framkom inga nya säkerhetssignaler från de kliniska prövningarna”, sade företaget.