Mutationer i APP-genen är den vanligaste orsaken till ärftlig cerebral amyloid angiopati. APP-genmutationer orsakar de holländska, italienska, arktiska, Iowa, flamländska och piemontesiska typerna av detta tillstånd. Mutationer i CST3-genen orsakar den isländska typen. Familjär brittisk och dansk demens orsakas av mutationer i ITM2B-genen.
APP-genen ger instruktioner för att tillverka ett protein som kallas amyloid prekursorprotein. Detta protein finns i många vävnader och organ, inklusive hjärnan och ryggmärgen (centrala nervsystemet). Den exakta funktionen av detta protein är okänd, men forskare spekulerar i att det kan fästa (binda) till andra proteiner på cellernas yta eller hjälpa celler att fästa till varandra. I hjärnan spelar amyloidprekursorproteinet en roll i utvecklingen och underhållet av nervceller (neuroner).
CST3-genen ger instruktioner för tillverkning av ett protein som kallas cystatin C. Detta protein hämmar aktiviteten hos enzymer som kallas kathepsiner och som skär sönder andra proteiner för att bryta ner dem. Cystatin C finns i biologiska vätskor, till exempel blod. Dess nivåer är särskilt höga i den vätska som omger och skyddar hjärnan och ryggmärgen (cerebrospinalvätskan eller CSF
).
Genen ITM2B ger instruktioner för att producera ett protein som finns i alla vävnader. Funktionen hos ITM2B-proteinet är oklar. Man tror att det spelar en roll för att utlösa cellernas självdestruktion (apoptos) och för att hindra cellerna från att växa och dela sig för snabbt eller på ett okontrollerat sätt. Dessutom kan ITM2B-proteinet vara involverat i bearbetningen av det amyloida prekursorproteinet.
Mutationer i APP-, CST3- eller ITM2B-genen leder till produktion av proteiner som är mindre stabila än normalt och som tenderar att klumpa ihop sig (aggregera). Dessa aggregerade proteiner bildar proteinklumpar som kallas amyloidavlagringar som ansamlas i vissa delar av hjärnan och i dess blodkärl. De amyloida avlagringarna, som kallas plack, skadar hjärncellerna och orsakar så småningom celldöd och försämrar olika delar av hjärnan. Förlust av hjärnceller hos personer med ärftlig cerebral amyloid angiopati kan leda till kramper, rörelseavvikelser och andra neurologiska problem. I blodkärl ersätter amyloidplack de muskelfibrer och elastiska fibrer som ger blodkärlen flexibilitet, vilket gör att de blir svaga och benägna att gå sönder. Ett brott i ett blodkärl i hjärnan orsakar blödning i hjärnan (hemorragisk stroke), vilket kan leda till hjärnskador och demens.