Alexander debuterade i Philadelphia under försäsongen i 1911 års City Series och spelade fem innings utan slag eller poäng mot Athletics. Han gjorde sin officiella debut i Major League den 15 april. Han fick sällskap i Phillies det året av catcher Bill Killefer, som kom att bli Alexanders favoritbatterikompis och fångade 250 av hans matcher.
Under sitt debutantår ledde Alexander ligan med 28 segrar (ett modernt debutantrekord), 31 kompletta matcher, 367 innings pitched och sju shutouts, samtidigt som han slutade på andra plats i strikeouts och på fjärde plats i ERA. Från 1912 till 1921 ledde Alexander ligan i ERA fyra gånger (1915-16, 1919 och 1920), segrar fem gånger (1914-17, 1920), innings sex gånger (1912, 1914-17, 1920), strikeouts sex gånger (1912, 1914-1917, 1920), complete games fem gånger (1914-1917, 1920) och shutouts fem gånger (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Han vann National League pitching Triple Crown 1915, 1916 och 1920, och tillskrivs ibland en fjärde titel 1917. År 1915 var han avgörande för att leda Phillies till deras första pennant, han kastade ett rekord med fem one-hitters och vann sin enda trippelkrona i Major League. På vägen dit började Alexander få problem med alkohol, en kamp som skulle plåga honom resten av hans liv. År 1915 vann han sin första match i World Series (öppningsmatchen i serien) för Phillies. Det skulle dröja 65 år innan Phillies vann en ny match i World Series.
Efter säsongen 1917 bytte Phillies Alexander och catcher Bill Killefer till Cubs för catcher Pickles Dillhoefer, pitcher Mike Prendergast och 60 000 dollar. Phillies ägare William Baker erkände senare: ”Jag behövde pengarna.”
Alexander blev inkallad och en månad innan han skickades ut gifte han sig med Amy Marie Arrants den 31 maj i en ceremoni i domstolsbyggnaden på Manhattan, Kansas (paret skilde sig 1929, gifte om sig 1931 och skilde sig igen 1941).
Alexander tillbringade större delen av säsongen 1918 i Frankrike som sergeant i 342nd Field Artillery. Medan han tjänstgjorde i Frankrike utsattes han för tysk senapsgas och en granat exploderade i närheten av honom, vilket orsakade partiell hörselnedsättning och utlöste en begynnande epilepsi. Efter sin återkomst från kriget drabbades Alexander av granatchock och plågades av epileptiska anfall, vilket bara förvärrade hans alkoholproblem. Även om folk ofta misstolkade hans anfallsrelaterade problem som fylleri, slog Alexander till på flaskan särskilt hårt till följd av de fysiska och känslomässiga skador som kriget hade åsamkat honom, vilket plågade honom resten av livet.
Trots allt detta gav Alexander Chicago flera framgångsrika år och vann ännu en trippelkrona som pitchare 1920. När Cubs tröttnade på hans ökande fylleri och olydnad som ofta var direkt kopplat till hans epilepsi sålde Cubs honom till Cardinals i mitten av säsongen 1926 för ett överlåtelsepris. Cubs manager, Joe McCarthy, ska ha sagt att även med Alexander hade Cubs slutat sist den föregående säsongen, ”…och om de slutar sist igen, skulle jag hellre se att det var utan honom.”
Cardinals vann National League pennant det året och mötte New York Yankees i World Series, där Alexander kastade kompletta segrar i matcherna 2 och 6. Enligt lagkamraten Bob O’Farrell i The Glory of Their Times blev Alexander efter segern i match sex full den kvällen och kände fortfarande av effekterna när han skickades ut för att kasta nästa dag i match sju. Alexander kom in i matchen i den sjunde inningen efter att startspelaren Jesse Haines utvecklat en blåsa, med Cardinals i ledning med 3-2, baserna fyllda och två out. Alexander mötte Yankees slagman Tony Lazzeri, slog ut honom och höll sedan Yankees poänglösa i ytterligare två innings för att bevara segern och ge St Louis mästerskapet. Den sista utgången i den sjunde matchen gjordes när Babe Ruth försökte stjäla andra basen.
Han hade en sista säsong med 20 segrar för Cardinals 1927, men hans fortsatta drickande gjorde att han till slut fick sitt slut. Han lämnade major league baseball efter en kort återkomst till Phillies 1930.
Alexanders 90 shutouts är ett rekord i National League och hans 373 segrar ligger tillsammans med Christy Mathewson på första plats i National League-rekordboken. Han är också delad trea genom tiderna när det gäller segrar, tionde när det gäller antalet kastade innings (5190), andra när det gäller shutouts och åttonde när det gäller antalet tillåtna träffar (4868). Vid tiden för Alexanders sista seger i augusti 1929 rapporterade nyhetsmedierna att han hade slagit Mathewsons rekord för segrar i karriären på 372. På 1940-talet upptäckte man att Mathewson hade kvalificerat sig för ytterligare en seger (21 maj 1912) och hans totalsumma höjdes officiellt till 373, vilket innebar en lika stor seger som Alexander. Alexander hade en segerprocent under hela sitt liv på 0,642, jämfört med Mathewsons 0,665. Alexander har flest segrar i karriären av alla kastare som aldrig kastade en no-hitter.
Alexander var en bra fältarbetare för sin tid och begick endast 25 fel på 1 633 totala chanser, vilket ger en fältarbetarprocent på 0,985 i karriären. Som slagman samlade han 378 träffar på 1 810 slag för ett slagsnitt på 0,209 med 11 homeruns, 163 slagna löpningar, 154 löpningar och 77 baser på bollar under en 20-årig karriär.