Förtida intervention vid bipolär sjukdom

William J. Mayo (1861-1939) konstaterade att ”medicinen har som mål att förebygga sjukdom och förlänga livet; medicinens ideal är att eliminera behovet av en läkare” (1). Därför har läkare i nästan hundra år försökt hitta tidiga ingrepp som kan förhindra att sjukdomar uppstår, eller åtminstone ändra deras förlopp. Stora framsteg har gjorts inom flera medicinska områden, t.ex. kardiologi och onkologi. När det gäller psykiatrin finns det visserligen anledning till optimism, men det är fortfarande en lång väg att gå (2).

Svårigheter när det gäller primärprevention och interventioner inom psykiatrin beror främst på avsaknaden av en tydlig etiologi. Följaktligen har psykiatrin fokuserat mer på tertiärprevention, det vill säga på terapier som syftar till att minimera konsekvenserna av en kliniskt etablerad sjukdom snarare än att förhindra att den uppstår (3). Med tanke på den höga prevalensen av psykiska sjukdomar, deras betydande bidrag till den globala sjukdomsbördan bland unga människor och deras betydande inverkan på folkhälsan bör emellertid genomförandet av tidiga interventioner inom psykiatrin betraktas som en viktig prioritering.

För att uppnå detta mål, och eftersom tidiga interventioner är inriktade på kända riskfaktorer och tidiga tecken på sjukdomen, finns det ett växande intresse för att förstå det tidiga förloppet av psykiatriska tillstånd. När det gäller bipolär sjukdom kom fram till nyligen den mesta informationen om tidiga manifestationer från retrospektiva studier och tvärsnittsstudier, som har en hög risk för minnesbias och som inte tillåter en bedömning av tidsmässighet. Ändå tyder nuvarande bevis på att bipolär sjukdom har en progressiv karaktär (4-6), vilket därför stöder förekomsten av mildare faser av tillståndet före den klassiska presentationen av sjukdomen. Denna progressiva natur gör bipolär sjukdom till en idealisk kandidat för strategier för tidigt ingripande, särskilt med tanke på att 50-70 % av personerna med bipolär sjukdom vanligtvis börjar manifestera humörsymptom före 21 års ålder (7-12). Detta understryker behovet av tidiga insatser för att förhindra eller åtminstone fördröja uppkomsten av den fullständiga syndromala sjukdomen under barndomen, vilket är avgörande för att undvika påverkan på normala utvecklingsuppgifter och psykosocial eller neurobiologisk försämring (13) och för att förhindra framtida komplikationer, såsom utveckling av psykiatriska komorbiditeter, nedsatt funktionsförmåga eller för tidig död genom självmord (14).

Med tanke på att The American Journal of Psychiatry firar sitt 175:e publiceringsår ser vi tidigt ingripande vid bipolär sjukdom som ett av de banbrytande ämnena inom psykiatrin. Även om det finns begränsade uppgifter baserade på detta koncept som härrör från området psykoser, tror vi att pågående och kommande forskning på detta område kommer att få en långvarig inverkan på området i takt med att den psykiska vården i allt högre grad vänder sitt fokus mot förebyggande åtgärder (15). För mer än 20 år sedan publicerade The American Journal of Psychiatry faktiskt en av de första artiklarna där man diskuterade den roll som prodromer och prekursorer spelar vid major depression (16). 10 år senare publicerade tidskriften den första artikeln där man föreslog ett tidigt ingripande för att förebygga missbruk av substanser vid bipolär sjukdom i första episoden (17) och en banbrytande prövning som visade att psykoser i första episoden kunde behandlas med lägre doser antipsykotika än vad som används vid psykoser med multipel episod (18). I denna översikt kommer vi därför att fokusera på de resultat som erhållits i longitudinella studier som bedömer variabler som anses vara prediktorer för konvertering till bipolär sjukdom eller för sjukdomsförloppet och som utförts på avkommor med hög familjär risk för bipolär sjukdom, kohorter i samhället och pediatriska populationer med diagnoser av bipolär sjukdom. Slutligen kommer tillgängliga uppgifter om psykologiska och farmakologiska interventioner i de tidiga stadierna av bipolär sjukdom att behandlas, liksom författarnas syn på framtida inriktningar för forskningen på området.

Identifiering av riskfaktorer och prodromala symtom som prediktorer för insjuknande och förlopp av bipolär sjukdom

Identifieringen av riskfaktorer eller prodromala symtom som definierar ett riskstadium har viktiga behandlingsmässiga implikationer, eftersom man räknar med att tidiga stadier troligen kommer att reagera bättre på behandling och därför kan behöva mindre komplexa interventioner (19, 20). Dessutom har psykiatriska behandlingar sannolikt en mer gynnsam effekt när de tillämpas i ett tidigare skede av sjukdomen (21). En viktig fråga är att risktillståndet vid de flesta sjukdomar, inklusive bipolär sjukdom, är pleomorft och ospecifikt och har potential att utvecklas till olika bildade fenotyper eller ingen sjukdom.

Miljöriskfaktorer

Och även om bipolär sjukdom har en hög genetisk belastning (22) betraktas den som en multifaktoriell sjukdom som påverkas av miljöfaktorer (23), av vilka en del skulle kunna användas som måltavlor för strategier för tidiga interventioner, eftersom de potentiellt kan ändras (24). Livshändelser har föreslagits som utlösande faktorer för framtida bipolär sjukdom (25), men resultaten är kontroversiella. Medan vissa studier (26, 27) fann ett positivt samband mellan genomsnittliga livshändelser och risken för humörstörning, fann Wals och medarbetare (28) att stressiga livshändelser inte hade något samband med uppkomsten av humörepisoder efter justering för tidigare ångest- eller depressiva symtom. Med tanke på livshändelsernas inverkan på sjukdomsförloppet verkar sexuella övergrepp under hela livet vara relaterade till ett sämre förlopp av bipolär sjukdom (29-32). Den senaste tidens offentliga upprördhet över institutionella sexuella övergrepp under barndomen och kampanjer för att ta itu med detta i många länder är ett exempel på ett politiskt tillvägagångssätt som kan ha en inverkan på en kritisk risk (33). Användning av antidepressiva medel hos deprimerade ungdomar kan också vara en riskfaktor (34), eftersom antidepressiva medel kan framkalla (hypo)maniska symtom (35).

Substansmissbruk är ett vanligt förekommande tillstånd vid humörstörningar som försämrar sjukdomsprognosen (36). Dessutom har förekomsten av detta relaterats till en ökad risk för bipolär sjukdom vid uppföljning hos patienter som söker hjälp för depression, ångest eller missbruk (37). Även om vissa studier har funnit en lägre prevalens av substansbruksstörning hos patienter med en första episod av mani jämfört med patienter med flera episoder (38-40), tyder detta resultat på att primärprevention av ett sekundärt tillstånd, i detta fall substansmissbruk hos patienter med bipolär sjukdom, måste övervägas (40). Missbrukssyndrom kan förutsägas av livslångt experimenterande med alkohol, livslångt oppositionellt trotstillstånd och panikstörning, familjehistoria av missbrukssyndrom eller låg familjesammanhållning (39); dessa riskfaktorer uppvisar en sammansatt effekt. Förekomst av blandade drag verkar också öka risken för att utveckla missbrukssyndrom (17). Rökning kan vara förknippad med en ökad risk för psykiatriska störningar från depression till schizofreni (41). Det är oroande att även moderns rökning kan öka risken hos avkomman (42, 43).

Biologiska riskfaktorer

Familjehistoria av bipolär sjukdom är en av de mer solida riskfaktorerna för bipolär sjukdom (44) och är en primär tröskel från universella till indikerade förebyggande strategier. Longitudinella studier som utförts på bipolära avkommor har visat att ålder vid debut och subtyp av humörstörning hos de provade påverkar arvbarheten och förloppet av bipolär sjukdom (38, 45, 46). Dessa studier visade t.ex. att avkommor till personer med bipolär sjukdom med tidig debut hade en ökad risk för någon bipolär sjukdom (45, 46) och att litiumresponsivitet hos föräldrarna var relaterad till en sämre premorbid funktion, ett mer kroniskt förlopp och en högre prevalens av psykotiska störningar hos deras avkomma (38).

Näringsrelaterade utvecklingsfaktorer undersöks som potentiella tidiga markörer för specifika psykiska sjukdomar. I en kohortstudie före födseln konstaterades att utvecklingsförseningar hos barn som bedömdes med Denver Developmental Screening Test, som mäter fin- och grovmotorik, språk och personlig-social utveckling, var en prediktor för senare mani men inte för depression eller psykos (47). I samma studie förutsade premorbid kognitiv förmåga endast psykos (47). Det finns dock uppgifter som tyder på att barn med de högsta akademiska resultaten kan ha störst risk för bipolär sjukdom, medan de med de svagaste betygen hade måttligt ökad risk (48) (tabell 1).

Prodromala symtom

Resultat från longitudinella studier tyder på att bipolära avkommor löper en högre risk att utveckla bipolär sjukdom än den allmänna befolkningen (46, 49-51), men de löper lika stor risk att utveckla annan psykopatologi, såsom major depressiv sjukdom, ångeststörningar eller psykotiska störningar (28, 38, 44, 45, 52-54) (tabell 2). På samma sätt uppvisade ungdomar från kohortstudier i samhället som utvecklade bipolär sjukdom också signifikant höga nivåer av komorbida ångeststörningar och störande beteendestörningar (55).

Då det finns starka belägg för att indexet (hypo)manisk episod i både bipolära avkommor och kohorter i samhället ofta föregås av andra affektiva eller icke-affektiva symtom (38, 49, 52, 55), har man i longitudinella studier försökt att särskilja om något av dessa tillstånd kan betraktas som tidiga symtom på bipolär sjukdom och bidra till att förutsäga framtida bipolär sjukdom. I den nederländska kohorten av bipolära avkommor till exempel presenterade 88 % av de avkommor som utvecklade en bipolär spektrumstörning inledningsvis en depressiv episod, med en genomsnittlig tid till bipolär omvandling på 5,1 år (52) (tabell 2). Subjektiva sömnproblem kan också vara relaterade till utvecklingen av bipolär sjukdom (56) (tabell 2), men det behövs mer bevis innan några säkra slutsatser kan dras. Ångeststörning under barndomen har beskrivits som ett prodromalt symtom för större humörstörningar, men det verkar mer relaterat till unipolär depression än till bipolär sjukdom (44, 54). Ångeststörningar verkar i sin tur kunna förutsägas av temperamentsegenskaperna blyghet och emotionalitet (54) (tabell 2). Däremot har subtröskel-(hypo)maniska symtom visat sig vara en viktig prediktor för utvecklingen av (hypo)mani i samhälls- (37, 57, 58), högrisk- (59) och bipolära avkommor (45, 49, 50, 60, 61) kohorter (tabell 2), även efter justering för riskfaktorer som är förknippade med psykopatologi, t.ex. föräldrarnas psykiatriska morbiditet (49, 58). Dessutom är större intensitet av hypomaniska symtom eller tidigare ålder vid debut förknippad med en ökad risk att utvecklas till bipolär I- eller II-syndrom bland barn och ungdomar som initialt uppfyller operationaliserade kriterier för bipolär sjukdom som inte är specificerad på annat sätt (62, 63).

Vissa studier har fokuserat på det prediktiva värdet av flera dimensionsfaktorer och inte bara i kategoriska prediktorer (45, 50, 61). Data från Pittsburg Bipolar Offspring Youth Cohort (45) visar att avkommor till föräldrar med bipolär sjukdom med betydande symtom på ångest/depression, affektiv labilitet och subsyndromala maniska symtom löper ökad risk att utveckla bipolära spektrumstörningar. Medan affektiv labilitet och ångest/depression var förhöjda under hela uppföljningen hos dem som senare utvecklade bipolär sjukdom, ökade maniska symtom fram till konverteringen. Avkommor med alla ovanstående riskfaktorer, och särskilt de med föräldrar med tidig bipolär sjukdom, hade en 49-procentig risk för att utveckla bipolär sjukdom. I en amishkohort av bipolära avkommor (50) uppvisade de som konverterade till bipolär sjukdom en högre prevalens av känslighet, hyperalerthet, ångest och somatiska besvär under förskoletiden och mer humör- och energifluktuationer, tårar, sömnstörningar och rädsla under skolåren. I en metaanalys som rapporterar data om prodromala symtom i pediatriska och vuxna prover med bipolär sjukdom påpekades dock att även om det finns några högt rapporterade prodromala symtom tenderar prodromalstadiet att skilja sig åt mellan individer (64).

Då bipolär sjukdom vanligen först uppträder med en depressiv episod (65) har longitudinella studier bedömt förekomsten av prodromala symtom vid omvandling från unipolär depression till bipolär sjukdom (figur 1). Det viktigaste replikerade resultatet är sambandet mellan diagnosen psykotisk depression och övergång till (hypo)mani (66-69). I en nyligen genomförd metaanalys identifierades en familjehistoria av bipolär sjukdom, en tidigare ålder vid depressionsdebut och förekomsten av psykotiska symtom som de mest robusta förutsägelserna för konvertering från depression till bipolär sjukdom (70). När man endast fokuserar på patienter som diagnostiserats med psykotisk depression har man funnit att konvertering till bipolär sjukdom främst är relaterad till tidig ålder vid debut (67, 68), funktionsnedsättning (67), blandade drag (69, 71) och tidigare hypomana symtom (72).

Sammanfattningsvis är föräldrarnas bipolära sjukdom, särskilt föräldrarnas bipolära sjukdom med tidig debut (t.ex. <21 år), den viktigaste enskilda riskfaktorn för att utveckla bipolär sjukdom. Om ungdomen dessutom har subsyndromala maniska symtom, vilket är den mest konsekventa prodromalfaktorn, och pågående humörlabilitet eller irritabilitet, ångest och depression, ökar sannolikheten för att denna ungdom kommer att utveckla bipolär sjukdom (figur 2). Dessa symtomens uppkomst och svårighetsgrad är dock heterogena.

Hjälp till förutsägelse av bipolär sjukdom genom screeningverktyg

Ovanstående prediktionsfaktorer är baserade på studier som fokuserar på grupper som helhet, men de informerar inte om den individuella risken att utveckla bipolär sjukdom. Dessutom är prodromalsymtomen heterogena, vilket kräver en bedömning av varje individuell risk (64). Med utgångspunkt i den samlade kunskapen om tidiga symtom på bipolär sjukdom har forskarna strävat efter att utforma tillförlitliga screeningtest och screeningkriterier som kan bidra till att förutsäga omvandling till bipolär sjukdom. Det saknas dock fortfarande tillförlitliga kliniska skalor för att bedöma prodromala symtom. Hittills har det prediktiva värdet av fyra kliniska skalor testats i longitudinella studier: General Behavior Inventory, ett självskattningsmått som är användbart för att skilja mellan humör- och beteendestörningar, Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, en profil som består av allvarlig aggression, ouppmärksamhet och humörinstabilitet, Hypomanic Personality Scale och Hypomania Checklist-32 Revised scale (73-78). Högre poäng på depressionsskalan i General Behavior Inventory (74), högre poäng på Hypomanic Personality Scale (75, 76) och positiva subtröskelhypomana symtom identifierade av Hypomania Checklist-32 (77) var relaterade till en ökad risk för framtida humörstörning bland bipolära avkommor. Child Behavior Checklist-Bipolar verkar i sin tur vara användbar för att förutsäga komorbid och försämrad psykopatologi snarare än någon specifik DSM-IV-diagnos (73, 78). Det är värt att nämna att de flesta deltagare utan Child Behavior Checklist-Bipolar fenotyp inte uppvisade bipolär sjukdom, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), kluster B personlighetsstörning eller flera psykiatriska komorbida tillstånd vid uppföljningsbedömning i unga vuxna (negativa prediktiva värden på 86 % till 95 %) (78). En förkortad version av General Behavior Inventory, Seven Up Seven Down, har också föreslagits, men den misslyckades med att förutsäga nyinsjuknande i bipolär sjukdom (79).

Kombinationen av självrapportering och kliniska semistrukturerade intervjuer kan dock vara ett mer korrekt tillvägagångssätt för kliniskt beslutsfattande än användningen av en enda skala. Dessutom kräver bedömningen av subsyndromala maniska symtom utbildad personal, eftersom subsyndromala symtom är svåra att fastställa när man bedömer barn eller om komorbida störningar förekommer. När man överväger självskattningsmått har det förts många diskussioner om den ideala informanten (dvs, föräldrar, barn eller båda), men resultaten visar konsekvent den största giltigheten för föräldrarnas rapportering, oavsett om föräldern har en diagnos av humörstörning eller inte – en anledning är att graden av medvetenhet om de egna symtomen kan påverka ungdomars självrapportering (80).

Bortsett från dessa föreslagna screeningtest finns det en uppsättning kriterier för ultrahög risk för bipolär sjukdom: de bipolära riskkriterierna som utarbetats av Bechdolf et al. (81). De omfattar allmänna kriterier, t.ex. att befinna sig i toppåldern för uppkomsten av sjukdomen, samt subtröskelvärden för kliniska och beteendemässiga uppgifter och genetisk risk. I ett urval av hjälpsökande ungdomar övergick personer som uppfyllde de bipolära riskkriterierna betydligt oftare till första episoden av (hypo)mani än den grupp som screenades negativt för kriterierna (81). Viktiga potentiellt särskiljande egenskaper som Mitchells bipolära signatur, inklusive egenskaper som psykomotoriskt försenad melankoli och atypisk depression, undersöks dock inte i många riskindex (82). Kriterierna för Early Phase Inventory for Bipolar Disorders (83) och Bipolar Prodrome Symptom Scale, som bygger på kriterierna för At Risk for Mania Syndrome (84), är lovande screeningverktyg, men de måste fortfarande testas prospektivt.

I likhet med de befintliga riskkalkylatorerna inom medicinen utvecklade Pittsburgh Bipolar Offspring Study en riskkalkylator för att förutsäga femårsrisken för att utveckla bipolär sjukdom hos avkommor till föräldrar med bipolär sjukdom (85). Genom att inkludera dimensionella mått på mani, depression, ångest och humörlabilitet, psykosocialt funktionssätt och föräldrarnas ålder för humörstörning förutspådde modellen uppkomsten av bipolär sjukdom med en area under kurvan på 0,76. Om den replikeras kommer riskkalkylatorn i framtiden att vara instrumental i utvecklingen av förebyggande behandlingar samt för biologiska studier.

Hjälp till förutsägelse av bipolär sjukdom genom biomarkörer

Biologiska och beteendemässiga biomarkörer är lovande som objektiva och användbara verktyg för att identifiera patienter som löper en högre risk att utveckla bipolär sjukdom (86). Även om biomarkörer och stadieindelning ännu inte har haft någon inverkan på de officiella klassificeringssystemen för psykiska störningar är detta ett uttalat mål i DSM-serien (87).

Neuroimaging Biomarkers

I ett urval av 98 unga opåverkade individer med hög familjär risk för bipolär sjukdom och 58 friska kontrollpersoner kunde förekomsten av bibehållen ökad insulaaktivering under en uppgift som involverade exekutiv och språklig bearbetning skilja individer med hög risk för bipolär sjukdom som senare utvecklade depression från friska kontrollpersoner och från individer med hög familjär risk som inte utvecklade någon psykiatrisk störning (88). Mourão-Miranda et al. (89) visade att kombinationen av tekniker för maskininlärning och funktionella MRT-data som samlades in under en uppgift för könsmärkning av känslomässiga ansikten inte bara kunde särskilja kontrollungdomar från bipolära avkommor utan också kunde vara till hjälp för att förutsäga vilka riskungdomar som så småningom skulle utveckla psykiatriska störningar. När det gäller skillnader mellan barn till föräldrar med schizofreni och barn till föräldrar med bipolär sjukdom fann Sugranyes et al. (90) genom upprepade neuroimageringsåtgärder att barn till schizofrenipatienter uppvisade tvärsnittsminskningar av ytan i occipitalloben jämfört med barn till bipolära föräldrar och kontrollpersoner i samhället.

Perifera biomarkörer

Positivitet för antikroppar mot antityroidperoxidas (91), kortisolnivåer i spottkörteln (92) och koncentrationer av metaboliter i hjärnan som mättes med protonmagnetisk resonansspektroskopi (93) kunde inte särskilja avkommor med hög risk från avkommor från kontroller eller förutsäga konvertering till bipolär sjukdom. Preliminära resultat från Dutch Bipolar Offspring Study visar dock att monocyterna hos en stor andel bipolära patienter och deras avkomma, särskilt de som senare utvecklar en humörstörning, på ett avvikande sätt uttrycker messenger RNAs av gener för inflammatoriska gener, trafikering, överlevnad och mitogenaktiverade proteinkinasgener jämfört med friska kontrollpersoner (94). Detta avvikande neuroimmuna tillstånd hos bipolära avkommor visade sig vara oberoende av livslånga eller framtida humörstörningar; därför kan det avslöja en sårbarhet för humörstörningar snarare än att vara en direkt prediktor (95, 96). I en prospektiv allmän befolkningsstudie av en brittisk födelsekohort i barndomen var högre nivåer av den systemiska inflammationsmarkören IL-6 i barndomen förknippade med hypomaniska symtom i ung vuxen ålder, även efter justering för sociodemografiska variabler, tidigare psykologiska och beteendemässiga problem, kroppsmasseindex och moderns postnatala depression (97).

Några av de identifierade förändringarna i perifert blod i ultrahögriskpopulationer delas dock mellan olika psykiatriska störningar och kan potentiellt förutsäga uppkomsten av bipolär sjukdom, depression eller schizofreni, men ensamma kan de inte på ett tillförlitligt sätt förutsäga förekomsten av bipolär sjukdom framför en annan störning. I en studie föreslogs en blodbaserad biomarkörpanel för att diagnostisera bipolär sjukdom med hjälp av flera olika biomarkörer. Denna panel, som huvudsakligen bestod av immunrelaterade biomarkörer, kunde skilja mellan nyligen diagnostiserad (mindre än 30 dagar) bipolär sjukdom och både nyligen diagnostiserad schizofreni och friska kontrollpersoner (60). Detta tyder på att en enskild blodbiomarkör sannolikt inte kommer att vara användbar för att fastställa diagnosen, utan att det kommer att krävas en sammansättning av flera biomarkörer, och förmodligen andra informationskällor, för att uppnå tillräckliga diagnostiska egenskaper för klinisk användbarhet.

Beteendebiomarkörer

En ny framväxande biomarkör i form av ekologisk ögonblicksbedömning uppkommer genom förmågan att spåra beteendedata med hjälp av mobila enheter (98, 99). Därför kan stora data, t.ex. geolokalisering, aktivitet, internetanvändning, samtal och betalningar, analyseras och ge algoritmer som kan användas genom tekniker för maskininlärning (100) som källor för riskövervakning och därmed tidiga personliga interventioner (101).

Exploring Early Treatment Strategies in Bipolar Disorder

Den underliggande principen för tidig diagnos är att genomföra en tidig behandling för att förhindra eller fördröja progressionen till mer avancerade stadier av sjukdomen som är förknippade med större funktionsnedsättning (102). Det finns dock kritiska etiska frågor som rör förebyggande insatser hos riskindivider. Potentiella fördelar måste vägas mot riskerna med ingrepp i ett tidigt skede av sjukdomen. Viktiga överväganden omfattar individens kunskap, autonomi och rätt att välja, helst i en miljö med stigmafri behandling (103).

Effektiva psykoterapeutiska interventioner, som vanligen tas emot bättre av patienterna och som har en mer gynnsam nytta-riskprofil, kan vara ett attraktivt första steg i ett tidigt ingripande, även om deras effektivitet i dessa tidiga skeden måste fastställas (83). Post hoc-analyser av många psykosociala interventioner för bipolär sjukdom tyder på större effektivitet om de används tidigare i sjukdomsförloppet (104). Psykoedukationsprogram har visat sig vara effektiva för att förhindra återfall hos patienter med etablerad bipolär sjukdom och kan vara mer användbara tidigare i sjukdomsförloppet (105, 106), men de har inte utvärderats hos riskpopulationer eller pediatrisk bipolär sjukdom. Därför kan grupppsykoedukation vara särskilt indicerad hos patienter med en etablerad diagnos av bipolär sjukdom men med ett begränsat antal återfall (107). Familjefokuserad terapi, som kombinerar psykoedukationssessioner och träning i kommunikation och problemlösningsförmåga, är den enda psykologiska intervention som testats i dessa populationer. Resultaten om denna terapi är fortfarande kontroversiella, även om de tyder på att den är relaterad till längre affektiv stabilitet och mildare symtom under uppföljningen (108, 109) när den bedöms hos ungdomar med hög familjär risk för bipolär sjukdom och diagnosen bipolär sjukdom som inte är specificerad på annat sätt, major depressiv sjukdom eller cyklotymisk sjukdom, eller hos ungdomar med bipolär I- eller II-syndrom. Andra interventioner, t.ex. psykopedisk psykoedukativ psykoterapi med flera familjer (110) eller interpersonell och social rytmisk terapi (111), har visat vissa preliminära men lovande resultat när det gäller att minska konverteringsfrekvensen och symtomens allvarlighetsgrad bland högriskungdomar med en positiv familjehistoria av bipolär sjukdom. Psykoterapier är inte fria från biverkningar (112); i tidiga skeden, när diagnosen inte är fastställd, bör man undvika att betona diagnoser, och det är mer användbart att inrikta sig på identifierade symtom och hjälpsamma strategier (113). Ett antal psykosociala interventioner online som är alltmer tillgängliga har tentativa uppgifter om sin effektivitet (114, 115).

Det är särskilt komplicerat att välja förebyggande farmakologiska behandlingar hos riskindivider. I riskstadiet kan vi behandla en population som kanske inte konverterar till bipolär sjukdom, och behandlingen av prodromala symtom eller komorbida tillstånd kan inbegripa läkemedel med en potentiell risk för att påskynda en manisk episod, t.ex. psykostimulerande medel eller framför allt antidepressiva medel. Även om vissa farmakologiska behandlingar, t.ex. litium, är kända för att vara mer effektiva när de påbörjas tidigt i sjukdomsförloppet (116), måste den långsiktiga och kortsiktiga tolerabiliteten för varje behandling och dess potential att förebygga bipolär sjukdom noggrant vägas mot den individuella risken för att utveckla bipolär sjukdom. Några pilotstudier har bedömt de skyddande egenskaperna hos valproatnatrium och quetiapin mot uppkomsten av mani, med blandade resultat (117-119). Dessutom har behandling med stämningsstabiliserande medel eller antipsykotika kända negativa effekter på kort och lång sikt (120), så deras användning som förstahandsbehandling hos ungdomar i riskzonen är kanske inte att rekommendera (121). Valproatnatrium har till exempel förknippats med reproduktiva-endokrina avvikelser och bör användas med försiktighet hos kvinnor i fertil ålder (122, 123). Ett annat scenario uppstår när det gäller ungdomar med bipolär sjukdom som inte är specificerad på annat sätt. Dessa ungdomar har lika mycket psykosociala försämringar, lika många komorbida störningar och lika stor risk för självmord och missbruk som ungdomar med bipolär sjukdom I, och de löper stor risk att övergå till bipolär sjukdom I eller II (62, 124). Tills ytterligare forskning finns tillgänglig rekommenderar vi därför att de behandlas med de befintliga psykologiska och farmakologiska behandlingarna för ungdomar med bipolär sjukdom, beroende på faktorer som symtomens inverkan på ungdomens funktion och välbefinnande och den individuella risken för att konvertera till bipolär I- eller II-syndrom.

Med tanke på att det är möjligt att använda näringstillskott för primärprevention och den rapporterade kopplingen mellan folatbrist eller omega-3-fettsyror och humörsymptom, har dessa föreningar föreslagits som en möjlig behandling i riskprover (121, 125). I en dubbelblind parallellgrupps placebokontrollerad studie fann Sharpley et al. (125) dock ingen effekt av folsyratillskott på förekomsten av humörstörningar i ett ungdomsprov med ökad familjär risk för humörstörningar. Post hoc-analyser tydde dock på att folsyra skulle kunna bidra till att fördröja tidpunkten för uppkomsten av humörstörningar (125). I en nyligen genomförd studie rapporterades att omega-3-fettsyror inte lyckades förhindra omvandling från psykiskt risktillstånd till tröskelpsykos (126), men resultaten begränsas av den låga omvandlingsfrekvensen i placebogruppen. Effekten av omega-3-fettsyror i högriskpopulationer behöver därför undersökas ytterligare (127). Antiinflammatoriska strategier som aspirin har visat sig ha potential att minska risken för depression i epidemiologiska studier. Aspirin undersöks som en potentiell förebyggande strategi för depression i en mycket stor klinisk studie med över 19 000 personer (128). Att undersöka de potentiella skyddseffekterna av näringsmässiga och tolerabla farmakologiska kosttillskott förblir därför en lovande forskningslinje (121). Potentiella behandlingar för kognitiv dysfunktion (kognitiva förstärkare) kan komma att dyka upp inom en snar framtid och ställa nya etiska frågor om när och hos vem de ska användas (129).

När det gäller prediktorer för behandlingssvar finns det ännu inga solida resultat (130, 131), men rapporterade resultat tyder på att det finns ett antal regioner som förtjänar att undersökas ytterligare, t.ex. genen som kodar för en underenhet av den ligandstyrda jonotropa glutamatreceptorn, GluR2/GLURB (131). I en nyligen genomförd genomövergripande studie från International Consortium on Lithium Genetics av 2 563 patienter hittades ett enskilt locus med fyra länkade polymorfismer av enskilda nukleotider på kromosom 21 som uppfyllde kriterierna för genomövergripande signifikans för samband med litiumrespons (132). I en oberoende prospektiv studie av 73 patienter som behandlades med litiummonoterapi under en period på upp till 2 år var bärare av responsassocierade alleler dessutom associerade med en signifikant lägre återfallsfrekvens (132). Farmakogenetiken för farmakodynamiska vägar, t.ex. P450-enzymer och polymorfismer för blod-hjärnbarriären, undersöks som en prediktor för antidepressivt svar (133), men ännu inte för stämningsstabiliserande medel. Begränsningar i sensitivitet och specificitet innebär dock att dessa genetiska fynd ännu inte är tillräckligt robusta för att vägleda behandlingsbeslut.

Sammanfattning och framtida inriktning

Fynden i denna översikt stödjer föreställningen om ett prodromalt tillstånd och ett progressivt förlopp vid bipolär sjukdom. Detta dynamiska förlopp passar in i den modell för klinisk stadieindelning som föreslagits av flera författare (14, 134-137), som utgår från att sjukdomarna utvecklas från ett riskstadium till ett sent och motståndskraftigt stadium.

En positiv familjehistoria av bipolär sjukdom, i synnerhet om föräldrarna har en tidig bipolär sjukdom, är den viktigaste riskfaktorn för att utveckla en bipolär spektrumstörning. När det gäller prodromala symtom är det mest robusta resultatet att subtröskel (hypo)maniska symtom är den starkaste prediktoren för bipolär konvertering, både i studier som fokuserar på bipolära avkommor och på ungdomar i samhället. Följaktligen innebär detta ett behov av att screena för dämpade maniliknande symtom när man bedömer unga patienter som söker hjälp för humörlabilitet, ångest, depression eller beteendestörningar, särskilt bland bipolära avkommor (138). Dessutom tyder preliminära resultat på att bipolära avkommor med ett avvikande inflammatoriskt tillstånd eller förändringar i volymen eller aktiviteten i amygdala kan vara mer sårbara för att utveckla en humörstörning, vilket tyder på en potentiell roll för dessa förändringar som tänkbara biomarkörer för sjukdomsprediktion hos individer med genetisk risk (121, 139).

Men även om det finns en lovande ny uppsättning av förmodade prodromala symtom, biomarkörer och miljöriskfaktorer förblir de möjliga additiva eller synergistiska sambanden mellan alla dessa faktorer ett mysterium (121). Därför behövs fler studier för att skapa en tydlig bild av bipolära högrisktillstånd som kan hjälpa kliniker att skilja verkligt riskfyllda individer från personer med godartade och självbegränsande tillstånd (140, 141). Eftersom prodromala symtom är mycket heterogena och specifika för varje individ behövs dessutom en individualiserad riskbedömning. Nya bioinformatiska tekniker, t.ex. metoder för maskininlärning, utgör en värdefull allierad inom området för tidig intervention för att övervinna sådana begränsningar (142, 143).

Främre intervention är en idealisk grogrund för nya randomiserade kliniska prövningar som letar efter den mest effektiva behandlingsstrategin för tidiga stadier. För närvarande finns det inga specifika behandlingar för symtomatiska ungdomar som inte uppfyller diagnostiska kriterier för bipolär sjukdom som inte är specificerad på annat sätt, men som löper mycket stor risk att utveckla bipolär sjukdom på grund av att en eller båda föräldrarna har diagnostiserats med bipolär sjukdom, särskilt bipolär sjukdom med tidig debut. Eftersom dessa barn redan uppvisar psykopatologi i form av symtom på depression, ångest, humörlabilitet eller subsyndromal mani kräver de befintliga behandlingar för att rikta in sig på dessa symtom – antingen läkemedelsbehandling eller psykologiska terapier som kognitiva beteendeterapier, familjefokuserad terapi, självhjälpsprogram eller psykisk första hjälpen. Vad vi ännu inte vet är om dessa behandlingar också kan förebygga uppkomsten av bipolär sjukdom. Behovet av att genomföra studier för att förebygga eller åtminstone fördröja uppkomsten av bipolär sjukdom bör därför betraktas som en prioritet inom psykiatrin, särskilt i länder med en högre prevalens av bipolär sjukdom hos barn (144). Som Lambert et al. påpekar (145) bör man dessutom, när den mest effektiva behandlingen väl har identifierats, göra ytterligare ansträngningar för att se till att riskpopulationer har tillgång till dessa interventioner. Att tillhandahålla specialiserad vård inom kliniska tjänster för ungdomars psykiska hälsa kan vara att föredra framför vanlig öppenvård, eftersom bevis tyder på att specialiserad behandling är mer kliniskt effektiv och kostnadseffektiv (146, 147). Mycket gradvis doseskalering och försiktig användning av läkemedelsbehandling, eventuellt förstärkt av farmakogenetik om positiva data framkommer, kan underlätta behandlingsvalet när farmakologisk behandling blir nödvändig. I de tidiga skedena är det av största vikt att förebygga potentiella biverkningar, eftersom en första negativ erfarenhet skapar föreställningar om medicinering och påverkar kraftigt framtida följsamhet och engagemang (148). När det gäller bipolär sjukdom finns det vissa indikationer på att kritiska faktorer för sjukdomsutfallet, t.ex. kognitiv försämring, i hög grad påverkas av sjukdomsförlopp och morbiditet (149, 150). Därför kan ett tidigt genomförande av förebyggande strategier som är lämpliga beroende på sjukdomsstadium och klinisk fenotyp redan bidra till att förebygga funktionsnedsättning. För mycket tidiga stadier kan främjande och förstärkning av den kognitiva reserven vara en väg att gå (151-154).

Förtida interventionsstrategier vid bipolär sjukdom står inför bristen på specificitet när det gäller prodromala symtom, eftersom bevis som framkommit i studier som utförts i befolkningar som löper mycket stor risk att drabbas av psykos tyder på att det kan finnas ett gemensamt risksyndrom för olika större psykiatriska sjukdomar före utvecklingen av fullständiga symtom som är mer karakteristiska för en viss sjukdom (141). Fernandes och Berk (142) antog att detta också kan gälla för biomarkörer, där biomarkörer som är användbara för stadieindelning är gemensamma för olika psykiatriska sjukdomar. Faktum är att många av de biomarkörer som hittats i populationer som löper risk att drabbas av bipolär sjukdom är prediktiva för större psykiatriska störningar i allmänhet och är gemensamma för vanligt förekommande komorbida icke-smittsamma medicinska sjukdomar, t.ex. diabetes och kardiovaskulära störningar. Detta väcker frågan om huruvida mer allmänna insatser som är inriktade på att förbättra stresshanteringsstrategier eller minska det proinflammatoriska tillstånd som identifierats hos riskindivider bör vara att föredra. Resultat som rör neuroutveckling tyder dock på att det kan finnas subtila potentiella skillnader mellan vissa psykiatriska sjukdomar redan i de tidigaste stadierna (155). I vilket fall som helst understryker detta hur brådskande det är att utföra studier för att testa om en viss tidig intervention skulle bidra till att minska sårbarheten för psykiatriska sjukdomar i allmänhet och inte bara för bipolär sjukdom, eftersom bipolära avkommor löper stor risk att utveckla ett brett spektrum av psykiatriska sjukdomar. Som tidigare nämnts kan testning av skyddspotentialen hos en rad olika psykologiska interventioner, t.ex. kognitiva beteendeterapier, familjefokuserad terapi, självhjälpsprogram eller första hjälpen vid psykisk ohälsa, eller föreningar som omega-3-fettsyror, N-acetylcystein eller minocyklin, vara en genomförbar forskningslinje. Livsstilsförändringar som rökstopp, uppmuntran till fysisk aktivitet och hälsosam kost är indicerade över hela det psykiatriska spektrumet och ofta även komorbida medicinska störningar (156).

Sammanfattningsvis stödjer denna genomgång idén om förekomsten av ett risktillstånd vid bipolär sjukdom och lägger därmed grunden för att få till stånd ett tidigt ingripande. Vi kan dock inte förneka att det krävs ytterligare insatser för att komma vidare på den svåra vägen mot primärprevention. Med tanke på att psykiatriska och ofta komorbida medicinska sjukdomar har gemensamma riskfaktorer och operativa biologiska vägar, är det motiverat med en gemensam ram för förebyggande och kontroll av sjukdomar. Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt med flera målgrupper är nödvändigt för ett storskaligt genomförande i verkliga miljöer (156). Behovet av nya prospektiva studier med ett större urval och standardiserade rekryteringskriterier och bedömningsverktyg är obestridligt. Dessa studier bör bedöma validiteten hos de föreslagna prediktiva faktorerna för att bättre kunna fastställa vilka individer som löper störst risk för konvertering och därför är mer benägna att dra nytta av tidiga insatser. Ytterligare studier om tidiga psykologiska och farmakologiska interventioner, antingen ensamma eller i kombination, är likaså motiverade.

Med tanke på att debuten av bipolär sjukdom vanligtvis inträffar under ungdomsåren – en period av personlig, social och yrkesmässig utveckling som ofta avbryts av sjukdomen – är det sammanfattningsvis absolut nödvändigt att införa tidiga interventioner inom psykiatrin. När American Journal of Psychiatry firar sitt 200:e publiceringsår ser vi fram emot att se att tidiga interventioner inom psykiatrin har integrerats i vanlig klinisk praxis.