Forskningshypoteser
Den primära forskningshypotesen är att MRSA-kolonisering bland kritiskt sjuka patienter kommer att minskas genom daglig tvättning med 5 % TTO-kroppstvätt i jämförelse med en standardkroppstvätt (Johnsons Baby Softwash). De sekundära hypoteserna är att 5 % TTO-kroppstvätt är mer kostnadseffektivt än en standardkroppstvätt (Johnsons Baby Softwash) och att det inte finns någon skillnad i sensitivitet och specificitet mellan en PCR-baserad analys för att upptäcka kolonisering med MRSA och den vanliga odlingsmetoden.
Design och miljö
Denna multicenter fas II/III prospektiv, öppen, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning testar effekten av 5 % TTO-kroppstvätt jämfört med standardkroppstvätt för förebyggande av MRSA-kolonisering hos kritiskt sjuka vuxna. Studien genomförs på två intensivvårdsavdelningar på två Health and Social Care Trusts (HSCT) i Nordirland. Den regionala intensivvårdsavdelningen (RICU) vid Belfast HSCT är en intensivvårdsavdelning med 17 bäddar som tar emot allmänmedicinska och kirurgiska patienter samt patienter både från regionala specialavdelningar vid de kungliga sjukhusen och från allmänna distriktssjukhus som behöver vård på nivå 3. Intensivvårdsavdelningen vid South Eastern HSCT vid Ulster Hospital är en intensivvårdsavdelning med 10 bäddar som tar emot allmänmedicinska och kirurgiska patienter som behöver vård på nivå 2 och 3.
Deltagare och urvalsstorlek
Alla patienter som läggs in på intensivvårdsavdelningarna under studieperioden kommer att kunna ingå i studien utom de patienter som uppfyller följande uteslutningskriterier: De uppfyller kriterierna för uteslutning av patienter som är yngre än 18 år, är kända för att vara koloniserade med MRSA vid intagningen, vid intagningen bedöms det vara osannolikt att de kommer att stanna kvar på intensivvårdsavdelningen i minst 48 timmar, rekryteras men vars MRSA-screeningtest före interventionen senare visar sig vara positiva (genom standardodling), samtycke avböjs, och har en känd känslighet för TTO.
Det primära utfallsmåttet är skillnaden i MRSA-kolonisering mellan grupperna vid utskrivning från intensivvårdsavdelningen. Incidensen av MRSA-kolonisering under intagningen på intensivvårdsavdelningen i studiepopulationen är 13 % (uppgifter från genomförbarhetsstudien som genomfördes på en av intensivvårdsavdelningarna). Ett urval på 1080 försökspersoner (540 i varje grupp) kommer att ha 80 % effekt vid en tvåsidig signifikansnivå på 0,05 för att upptäcka en kliniskt signifikant skillnad på minst 40 % i effektivitet mellan 5 % TTO och standardkroppstvätt. Eftersom studien kommer att begränsas till intensivvårdsavdelningen och vårdpersonalen administrerar behandlingen i studien kommer följsamheten att garanteras. Med tanke på den intensiva övervakningen på intensivvårdsavdelningen förväntar vi oss ingen förlust vid uppföljning.
Rekrytering av patienter, randomisering och samtycke
När en patient tas in kommer prövaren att kontakta randomiseringscentret på nätet i Clinical Research Support Centre . Utredaren kommer att fylla i screeningformuläret online och detta kommer att generera ett screeningnummer som anger om patienten randomiseras eller utesluts. Randomiseringscentret kommer att ge utredaren tilldelningen att få antingen intervention A eller B. Utredaren kommer sedan att skaffa den lämpliga interventionen för patienten, som kommer att förvaras på intensivvårdsavdelningen. Ett register över alla patienter som inte randomiserats, inklusive orsaken till att de inte rekryterats, kommer att föras av undersökaren.
Då patienterna löper risk att omedelbart utsättas för MRSA från och med intagningen på intensivvårdsavdelningen, kommer framgången för denna studie att vara beroende av att patienterna randomiseras så snart som möjligt. Eftersom patienterna kommer att vara kritiskt sjuka kommer de dessutom inte att ha förmågan att ge eller inte ge informerat samtycke. Förseningar i rekryteringen av patienter skulle innebära att en betydande andel av patienterna skulle uteslutas. Eftersom ingreppet är lågriskartat planerar vi därför att randomisera patienterna vid intagningen och inhämta prospektivt/retrospektivt samtycke från deras lagliga företrädare så snart som möjligt. Dessutom kommer retrospektivt samtycke att inhämtas från patienten så snart de är kompetenta. Detta tillvägagångssätt har tidigare använts i prövningar inom intensivvården . I enlighet med The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 och för att följa ramverket för forskningsstyrning kommer förfarandena för samtycke att standardiseras och förstärkas genom utbildning innan studien inleds. Det planerade flödet av patienter genom studien illustreras i figur 1.
Flödesdiagram för inskrivning av deltagare.
Utträde ur studien och interventionen
Individuella patienter kommer att kvarstå i studien tills något av följande kriterier för avslutande av studien uppnås: dödsfall; MRSA-screeningtestet före interventionen visar sig senare vara positivt; utskrivning från enheten; eller patienten eller den lagliga företrädaren vägrar samtycke eller begär att få dra sig ur studien. Interventionen kommer att fortsätta hos de deltagande patienterna tills ett av följande kriterier för avslutande av interventionen uppnås: negativ effekt till följd av något av preparaten; utskrivning från enheten; eller MRSA-kolonisering.
Resultatmått
Det primära resultatmåttet är ny MRSA-kolonisering under slutenvårdsavsnittet på intensivvårdsavdelningen, definierat som upptäckt av MRSA med konventionella odlingsmetoder i screeningsvabbar från näsa och ljumskar eller i kliniska prov som behandlas av laboratoriet i samband med normal klinisk vård. Detta resultatmått är viktigt eftersom infektion vanligtvis föregås av kolonisering. Definitionen av kolonisering är klart definierad och entydig och den har fastställda resurseffekter.
De sekundära resultatmåtten är följande: kostnadsbesparingar per undviket fall av MRSA-kolonisering, förekomst av MRSA-bakteriemi i varje grupp, förbrukning av glykopeptidantibiotika, linezolid, rifampicin och fusidinsyra, maximal ökning av SOFA-poäng (sequential organ failure assessment) under en slutenvårdsepisod, med hänvisning till utgångsvärdet vid intagningen, och överensstämmelse mellan MRSA-screeningresultat som erhållits genom konventionell odling och den PCR-test som utvärderas.
Etiskt godkännande
Studien kommer att genomföras i enlighet med de etiska principer som har sitt ursprung i Helsingforsdeklarationen. Den har granskats och godkänts av Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (referens 07/NIR03/71) och har godkänts av Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (referens 22761/0008/001-0001).
Interventionen
Intervention A är ett kroppstvättpreparat för standardvård (Johnsons Baby Softwash). Intervention B är en egenutvecklad 5 % teeträdolja (TTO)-berikad kroppstvättberedning, eftersom denna formulering har visat sig vara effektiv när det gäller att uppnå MRSA-dekolonisering . Patienterna kommer att randomiseras till en kroppstvätt med 5 % TTO (Novabac 5% Skin Wash) eller Johnsons Baby Softwash. Novabac 5% Skin Wash innehåller den aktiva ingrediensen melaleuca alternifolia-olja 50 mg/g. När deltagarna tilldelas någon av interventionerna kommer sjuksköterskan att ha endast det tilldelade preparatet tillgängligt under hela den tid på intensivvårdsavdelningen som deltagarna är inskrivna i studien. Ett standardiserat tvättprotokoll följs för patienthygien på intensivvårdsavdelningarna. Mängden kroppstvätt som ska appliceras på enskilda patienter kommer dock sannolikt att variera beroende på flera faktorer som inte lätt kan kontrolleras, t.ex. kroppsyta. Den mängd som administreras kommer därför att tilldelas vårdpersonalens godtycke.
Risker för patienterna till följd av interventionen
Risken för patienterna i samband med varje intervention bedöms vara låg. Detta grundar sig på uppgifter som har sammanställts i en nyligen genomförd genomgång av toxiciteten hos TTO, där man drar slutsatsen att topisk användning av detta medel är relativt säker och att biverkningarna är små, självbegränsande och ovanliga . I en randomiserad kontrollerad studie av 110 patienter som fick 5 % topisk TTO i fem dagar i en studie av MRSA-dekolonisering upplevde ingen deltagare några biverkningar och det var inte nödvändigt att avbryta behandlingen i förtid . Kutana biverkningar tycks uppträda hos en betydande andel av patienterna endast om mycket högre koncentrationer av TTO används . Mycket låga koncentrationer (<0,01 %) av TTO är förknippade med utveckling av resistens mot både TTO och antibiotika hos MRSA in vitro. Eftersom vi kommer att använda 5 % som dödar MRSA underlättar detta dock inte resistensutvecklingen. Vi kommer dock att samla in uppgifter om MRSA:s resistens mot antibiotika under hela studien. Biverkningar kommer att övervakas dagligen genom att man införlivar en registrering av tvätt och biverkningar i vanliga sjuksköterskejournaler. Om några biverkningar uppstår kommer de att rapporteras till den medicinska personalen och behandlas på lämpligt sätt. Ett formulär om biverkningar kommer att fyllas i. Belfast och South Eastern HSCT:s sponsrar och ger ersättning för denna studie. Deltagarnas säkerhet och välbefinnande skyddas genom tillämpning av standardrutiner enligt ramverket för forskningsstyrning och Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004.
Datainsamlingsmetoder och bedömningar: TTO-utvärdering och PCR-verifiering
Data kommer att samlas in på ett standardiserat sätt på båda platserna i enlighet med standardrutiner. På båda ställena kommer patienterna att få screeningprover för MRSA-bärarskap (med konventionella odlingsmetoder på prover från näsa och ljumskar) utförda som en del av rutinvården av den sjuksköterska som ansvarar för deras vård vid intagningen på intensivvårdsavdelningen. Av pragmatiska skäl kommer duplikatprover för PCR-analys endast att tas på intensivvårdsavdelningen vid Belfast HSCT. Alla prover kommer att tas innan någon av interventionerna påbörjas och kommer att bestå av svabbprover från både näsan och ljumskarna hos alla patienter. Patienter vars screening vid intagningen är positiv med någon av metoderna kommer att avlägsnas från studien (se uteslutningskriterierna).
För att underlätta verifieringen av PCR-analysen i studiepopulationen vid Belfast HSCT kommer dess resultat att jämföras med odlingsresultaten. Om det råder oenighet mellan odlings- och PCR-resultaten kommer båda att upprepas. I de fall då odlingen är fortsatt positiv men PCR-analysen fortsatt negativ kommer detta att registreras som ett falskt negativt PCR-resultat (under förutsättning att odlingsresultatet är sant positivt). Om odlingsresultatet är fortsatt negativt men PCR-analysen är fortsatt positiv kommer detta att registreras som ett sant positivt PCR-resultat (under förutsättning att odlingsresultatet är falskt negativt). Om något av testerna inte är konstant positivt eller negativt kommer det att registreras som tvetydigt.
Förekomsten av etablerade större riskfaktorer för MRSA kommer att registreras, så att var och en av dem kan analyseras som en kovariat. Dessa är:
– Totalt antal antibiotikadagar under intensivvårdsepisoden .
– Ålder (blockerad med 10-årsintervall).
– Antal komorbiditeter
– Intravaskulära kateterdagar (antal enheter × antal dagar) .
– Längd på intensivvårdsavdelningen .
– Sjukdomsgrad vid intagningen på intensivvårdsavdelningen .
Det finns flera andra MRSA-riskfaktorer, t.ex. förflyttning från kliniska enheter med hög prevalens, flera tidigare sjukhusvistelser och vistelse på ett vårdhem. Men om deltagarna är odlingsnegativa vid intagningen på intensivvårdsavdelningen är dessa faktorer inte signifikanta och kommer därför inte att registreras.
Screeningprover vid studiens slut kommer att tas från alla deltagare vid utskrivning från intensivvårdsavdelningen eller vid dödsfall för att identifiera de patienter hos vilka MRSA-förvärv har inträffat under slutenvårdsavsnittet. Ytterligare information om MRSA-förvärv till följd av MRSA-detektion i andra kliniska prover som tagits som en del av rutinvården på intensivvårdsavdelningen kommer också att registreras. Tidpunkten för insamling av svabbar kommer att registreras.
Mängden kroppstvätt kommer att bestämmas genom att räkna antalet använda flaskor. Antibiotikaförbrukningen kommer att hämtas från prospektivt genererade datoriserade patientjournaler. Följsamhet och biverkningar kommer att övervakas dagligen genom att införa en registrering av tvätt (inklusive tid för tvätt) och biverkningar i standardiserade sjuksköterskejournaler.
Kostnadseffektivitetsutvärdering
I kostnadseffektivitetsanalysen kommer utvärderingen att utföras utifrån betalarens perspektiv (dvs. NHS), vilket förespråkas av National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) , därför kommer utvärderingen att fokusera på ytterligare direkta vårdkostnader som uppkommer till följd av MRSA-kolonisering. Insamling av alla uppgifter om resursanvändning kommer att ske kontinuerligt under hela studieperioden. Patientspecifik direkt användning av hälso- och sjukvårdsresurser (t.ex. ytterligare intensivvårdsdagar, antibiotikaförbrukning, ytterligare kontaktförsiktighetsåtgärder, laboratorietester) kommer att samlas in parallellt med RCT för både kontroll- och interventionsgrupperna, och kompletteras med standardiserade uppgifter om enhetskostnader . Vi kommer också att registrera TISS-data (Therapeutic Intervention Scoring System). TISS erkänns och används över hela världen som en indikator på hur mycket vård som investeras i en viss patient under en överenskommen tidsperiod. Poängen är en uppsättning utvalda terapeutiska aktiviteter bland de många aktiviteter som utförs på intensivvårdsavdelningar. Det kommer inte att göras något försök att kvantifiera kostnader som inte är förknippade med hälso- och sjukvård, kostnader för patienten och kostnader förknippade med ökningen av antibiotikaresistens, eftersom detta ligger utanför den aktuella utvärderingens ansvarsområde.
Skema för bedömningar
Tabell 1 visar schemat för de bedömningar som ska utföras vid givna tidsperioder. Data för de föregående 24 timmarna kommer att samlas in mellan 8 och 10 på morgonen. Grundlinjebedömningen har två syften – för det första att se till att de patienter som rekryteras till studien uppfyller inklusionskriterierna och för det andra att få fram baslinjemått. Försöksspecifika data kommer att samlas in i ett Case Report Form för verifiering av källdata.
Statistiska analyser
Hypotes 1: TTO-utvärdering
För kontinuerligt fördelade resultat kommer skillnader mellan grupper att testas med hjälp av t-test för oberoende prover, variansanalys (ANOVA) och kovariansanalys (ANCOVA) med omvandling av variablerna till normalitet om det är lämpligt, eller icke-parametriska motsvarigheter. Chi-square-test (eller Fisher’s Exact-test) kommer att användas för kategoriska variabler. Viktiga riskfaktorer för MRSA kommer att analyseras som kovariater. Interventionens effektivitet kommer att analyseras med avsikt att behandla. Ett P-värde på ≤ 0,05 kommer att betraktas som signifikant. En enda slutlig analys planeras i slutet av studien.
Hypotes 2: Kostnadseffektivitetsanalys
I enlighet med NICE:s rekommendationer kommer uppgifter om resursanvändning och enhetskostnad att presenteras separat, i £Sterling (2007); diskontering av kostnader och utfall med 3,5 % per år kommer att utföras. Statistiska analyser kommer att utföras för att undersöka skillnader i kostnader mellan grupper och bootstrapping kommer att utföras för att ta hänsyn till den skeva kostnadsfördelningen. Variabiliteten i kostnadsgenererande händelser kommer att undersökas genom att beräkna förhållandet mellan varians och medelvärde, och variabiliteten i kostnaderna kommer att undersökas genom att beräkna variationskoefficienten. En inkrementell kostnadseffektivitetskvot (ICER) kommer att beräknas, som definieras som förändringen i kostnader i förhållande till förändringen i effekt: ICER = Δc/Δe. ICER (och 95-procentiga konfidensellipser) kommer att presenteras på kostnadseffektivitetsplanet. Osäkerhet i samband med de data som används i analysen, metodologiska antaganden och behovet av att extrapolera data eller generalisera till andra miljöer kommer att behandlas med hjälp av beslutsanalytisk modellering och en känslighetsanalys kommer att utföras för att fastställa omfattningen av osäkerheten i punktskattningarna.
Hypotes 3: Verifiering av PCR-analys
Överensstämmelsen mellan MRSA-screeningresultat som erhålls genom PCR-analys jämfört med konventionell odling med hänvisning till definitionerna av sann och falsk positivitet ovan kommer att utvärderas, för att skatta PCR-analysens sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden i denna population.
Datahantering och övervakningsförfaranden
Studieteamet kommer att genomföra den kliniska studien i enlighet med god klinisk praxis. De insamlade uppgifterna kommer att transkriberas på ett elektroniskt fallrapporteringsformulär som underhålls av personalen vid stödcentret för klinisk forskning. Kontrollbesöken på plats kommer att omfatta verifiering av källdata. De inlämnade uppgifterna kommer att anonymiseras, granskas med avseende på fullständighet och konsistens och sedan föras in i en databas. Uppgifterna kommer att lagras på ett säkert sätt så att de inte kan manipuleras av obehöriga eller förloras oavsiktligt. Säkerheten på skrivbordet kommer att upprätthållas genom användarnamn, ofta uppdaterade lösenord och rutiner för säkerhetskopiering. Alla viktiga dokument och försöksprotokoll kommer att arkiveras i enlighet med tillämpliga lagstadgade krav och tillgången till dessa arkiv kommer att begränsas till auktoriserad personal.
Säkerhet och välbefinnande för studiedeltagare
Deltagarnas säkerhet och välbefinnande skyddas genom genomförande av de sponsrande organisationernas standardrutiner enligt ramverket för forskningsstyrning och The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. Forskningen kommer att förvaltas genom ett särskilt forskningshanteringssystem. Den villkorade användningen av detta system säkerställer att sponsorns och vård- och arbetsgivarorganisationens ansvarsområden följs. Systemet använder sig av en riskbedömning under studiens utvecklingsfas och styr inriktningen och frekvensen av övervakningen i förhållande till studiens risk. Förfaranden för kvalitetssäkring kommer att följas tillsammans med mekanismer för att se till att alla undersökare kan visa att de är kvalificerade genom utbildning och erfarenhet för att fullgöra sina uppgifter. Förtida avslutande av studien på grund av säkerhetsproblem kommer att behandlas av dataövervakningskommittén. Den dagliga ledningen kommer att skötas av en ledningsgrupp som består av huvudprövaren och stödpersonal. De kommer att träffas regelbundet för att diskutera frågor som rör studien. Övervakning på plats kommer att ledas av sponsorn i enlighet med studiens riskanalys.
Säkerhet för forskare
Universitetet, Belfast och South Eastern HSCT har en hälso- och säkerhetspolicy som gäller för alla anställda. All personal ska följa alla andra hälso- och säkerhetsbestämmelser som rör deras arbetsområde. Huvudforskaren kommer att se till att all personal har fått lämplig utbildning för att utföra sina specifika uppgifter. Eftersom studien ligger nära standardpraxis kommer de ytterligare riskerna för utredarna att vara minimala. Studieteamet kommer att genomgå utbildning om god klinisk praxis och samtycke före start.
Data Monitoring Committee (DMC)
En DMC kommer att sammankallas av Clinical Research Support Centre och kommer att sammanträda var sjätte månad. En interimsanalys av effekten är inte planerad även om detta kan begäras av DMC vid behov. DMC kommer i första hand att fungera som en säkerhetskontroll genom att granska biverkningar. Förtida avslutande av studien på grund av säkerhetsproblem kommer att behandlas av DMC. De kommer att rapportera alla säkerhetsrelaterade frågor till chefsutredaren. Det kommer att vara huvudprövarens ansvar att informera sponsorn som kommer att vidta lämpliga åtgärder för att avbryta prövningen om det finns farhågor om deltagarnas säkerhet.