Diagnos och behandling av Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Framsteg och hopp | Revista Española de Cardiología

Figur 2.

Diagnostiska tekniker vid transthyretin hjärtamyloidos (ATTR). A: Elektrokardiogram hos en patient med transthyretin amyloidos av vildtyp (ATTRwt), som visar förmaksflimmer och pseudoinfarktmönster i inferiöra ledningar. B: Ekokardiogram av en patient med mutant transthyretinamyloidos med Val30Met-mutation, med markerad koncentrisk vänsterkammarhypertrofi och mild perikardiell utgjutning. C: longitudinell regional stamning hos en patient med ATTRwt, med bevarade värden i det apikala segmentet och nedsatta värden i de basala och midventrikulära segmenten. D, 99mTc-DPD (99mTc-3,3-difosfon-1,2-propanodikarboxylsyra) skanning av en patient med ATTRwt, som visar biventrikulärt upptag överordnat benupptag, vilket motsvarar Perugini grad 3.

(0,77MB).

Finally, we note that ATTR and degenerative aortic stenosis can coexist in the same patient. Under 2016 uppmärksammade flera studier denna möjlighet, och en prospektiv studie rapporterade att ATTRwt hade en prevalens på 6 % hos patienter över 65 år som genomgick aortaklaffbyte16 . Denna studie antydde att patienter med båda entiteterna hade en mycket sämre postoperativ prognos än de utan ATTRwt (mortalitet 50 % jämfört med 6,9 % efter en medianuppföljning på 2,3 år).16 I en annan nyligen genomförd studie med 99mTc-DPD-scintigrafi hos 43 patienter med aortastenos med lågt flöde/låg gradient identifierades 5 patienter med ATTRwt (prevalens 12 %). 17 Patienter med svår aortastenos och ATTRwt har samma demografiska profil, och lämplig behandling för patienter med båda sjukdomarna är fortfarande inte fastställd.

Nyttan av diagnostiska metoder

Diagnosen av ATTR är en utmaning i den dagliga kliniska praktiken. Även om elektrokardiografi och ekokardiografi spelar en roll för diagnosen har nya icke-invasiva tekniker fått en nyckelroll i bedömningen av patienter med ATTR.

Elektrokardiogram

Sambandet mellan lågspänning och kardiell amyloidos har länge ansetts vara obestridligt.3 De mest använda kriterierna i klinisk praxis är QRS amplitud 1 Även om låga elektrokardiografiska spänningar i samband med LVH bör skapa misstanke, var prevalensen i en samtida serie av ATTR så låg som 20 % till 25 %.3,4,13 Prevalensen varierar också beroende på vilka kriterier som tillämpas. Till exempel kan användningen av Sokolow-kriteriet (S-våg i ledningen V1 + R-våg i ledningen V5 eller V6

1,5 mV) öka den beräknade prevalensen till mellan 46 % och 58 %.13 Förhållandet mellan vänsterkammarväggens tjocklek och den totala QRS-spänningen har rekommenderats för att bättre kunna bedöma skillnaderna mellan resultaten av de två teknikerna.2,3 Upp till 20 % av patienterna med ATTR kan dock uppfylla elektrokardiografiska kriterier för LVH.2,3

I de flesta serier av patienter med hjärtamyloidos är pseudoinfarktmönstret det vanligaste elektrokardiografiska fyndet2,3,13 (figur 2A). På grund av eventuell inblandning i ledningssystemet är det också vanligt med kompletta eller ofullständiga grenblock.3

Echokardiografi

Även om ekokardiografi är en hörnsten i den första diagnosen av ATTR är inga fynd specifika.3 Transthyretinamyloidos har typiskt sett förknippats med en normal eller liten vänster kammare med koncentrisk hypertrofi.3 Vid det tionde internationella symposiet om amyloid och amyloidos som hölls 2004 fastställdes det ekokardiografiska kriteriet för hjärtsjukdom på grund av AL i avsaknad av andra orsaker till LVH som närvaron av LVH med ett gränsvärde på 12 mm för interventrikulär septumväggens tjocklek.4 Detta kriterium extrapolerades senare till andra former av amyloidos (figur 2B), vilket gav en hög grad av specificitet men låg sensitivitet.

Och även om koncentrisk LVH har beskrivits klassiskt, tyder aktuella serier på att cirka 20 % har asymmetrisk LVH.13

Trots det klassiska sambandet mellan en normal eller något minskad vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) och amyloidos i hjärtat,2 är LVEF-området mycket varierande.8 I en nyligen genomförd studie vid Mayo Clinic var en LVEF 8 medan det i vår serie var en LVEF 13. Dessutom är användningen av LVEF vid bedömning av systolisk funktion vid hjärtamyloidos begränsad, eftersom något nedsatta värden redan indikerar relevant hjärtsjukdom. Denna begränsning kan övervinnas genom användning av vävnadsdopplerhastigheter, strain imaging och myokardisk kontraktionsfraktion, som har föreslagits som mer lämpliga index för att bedöma hjärtfunktionen.2

Andra klassiska ekokardiografiska tecken är högerkammarhypertrofi, biatriell dilatation, mild perikardutgjutning, förtjockning av den atrioventrikulära klaffen, förtjockning av förmaksskiljeväggens tjocklek och granulärt gnistrande utseende på myokardiet.3,6 Eftersom vissa av dessa kännetecken observerades i en mycket utvald serie av patienter i avancerade sjukdomsstadier behöver dock inte alla kännetecken vara närvarande för att misstankar ska uppstå.1

Regional strain imaging är en mycket användbar teknik för tidig diagnos av patienter med ATTR. Hos patienter med ATTR är den longitudinella töjningen nedsatt i basala och mittventrikulära segment men bevarad i apikala segment18 (figur 2C). Detta typiska mönster kan vara användbart vid differentialdiagnostik av ATTR från andra hjärtsjukdomar.4

Biomarkörer

Det finns färre uppgifter om den roll som N-terminal prohormone of brain natriuretic propeptide (NT-proBNP) och troponin spelar vid ATTR än vad som finns vid AL.4 NT-proBNP-nivåerna i ATTR är vanligtvis lägre än i AL,4 vilket återspeglar två olika patofysiologiska mekanismer: direkt ljuskedjetoxicitet i AL jämfört med inducerad vävnadsskada genom protofibriller i ATTR.

Redan nyligen föreslog Mayo Clinic-gruppen ett stratifieringssystem som liknar det som gäller för AL. I en kohort av 360 patienter med ATTRwt visade sig båda biomarkörerna vara prediktorer för mortalitet. Patienter i stadium III (NT-proBNP > 3000 pg/mL och troponin T > 0,05 ng/mL) hade en medianöverlevnad på 20 månader, medan patienter i stadium I och II hade en medianöverlevnad på 66 månader och 40 månader (ingen biomarkör eller bara en biomarkör över de fastställda gränsvärdena, respektive).

Hjärtaggregatets magnetiska resonansavbildning

Hjärtaggregatets magnetiska resonansavbildning (CMRI) kan användas för att erhålla strukturell och funktionell information och för att karakterisera sammansättningen av hjärtmuskelvävnad.3 CMRI är viktigt vid tidig identifiering av ATTR och vid dess differentialdiagnostik från andra hjärtsjukdomar.

Karakteriseringen av vävnad med CMRI baseras på följande egenskaper:

• –

  Late enhancement: Ett globalt subendokardialt mönster är praktiskt taget patognomoniskt för kardiell amyloidos, men förekommer endast hos ungefär en fjärdedel av patienterna. Andra mönster, t.ex. transmurala (det vanligaste) eller patching, är också kompatibla (figur 3). Trots dess höga sensitivitet och specificitet bör man ta hänsyn till att det kan finnas en möjlig avsaknad av sen förstärkning (15 % av patienterna) och, enligt vår erfarenhet, en icke försumbar andel falskt negativa av tekniska skäl.3 Det transmurala förstärkningsmönstret är förknippat med sämre prognos och är en oberoende prediktor för mortalitet.19

  

  Figur 3.

  Mångfald av sena förstärkningsmönster vid magnetisk resonanstomografi av hjärtat vid transthyretinamyloidos. A och B: Sena förstärkningssekvenser, 4-kammarplan respektive kort axel på mittennivå, hos en patient med mutant transthyretinamyloidos (ATTRm), som visar diffus patologisk transmural gadoliniumavlagring. C och D: Sena förstärkningssekvenser, 4-kammarplan respektive kortaxel basal nivå, av patienter med ATTRm som visar patologisk gadoliniumavlagring med ett fläckigt mönster, med lägre inferoseptalt och inferolateralt basalt fokalt område. E och F, sena förstärkningssekvenser, 4-kammarplan respektive kortaxel på apikal nivå, hos patienter med ATTRm, som visar omfattande patologisk transmural avlagring, utom i basala och mellersta anterolaterala segment. Med tillstånd av Dr Jesús González Mirelis.

  (0,15MB).

• –

  Långa T1-tider: T1-kartläggning är en teknik där en kvantitativ myokardiell signal mäts före (native T1) eller efter kontrasttillförsel. Nativa T1-tider är mycket långa vid kardiell amyloidos.3 T1-mappning kräver inte administrering av kontrast och kan därför användas vid njursvikt. T1-tiderna kan till och med vara onormala innan LVH observeras.3 T1-tiderna är längre i ATTR än i HCM och kontroller (1097 ms ± 43 ms vs 1026 ms ± 64 ms vs 9,67 ms ± 34 ms, respektive; P

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

• –

  Kontrastadministrering kan användas för att beräkna extracellulär volym (ECV) och bedöma ökningar av extracellulärt utrymme. ECV-värdena vid kardiell amyloidos är högre än vid andra hjärtsjukdomar, utom i myokardinfarktzoner.21 År 2016 rapporterade vår grupp, i samarbete med andra nationella centra, att ECV-kvantifiering kan identifiera kardiell involvering vid ATTRm och för första gången korrelerade den med graden av neurologisk funktionsnedsättning, vilket stödjer användningen av den här tekniken vid tidig diagnos och spårning av ATTRm.22

Kvantitativa tekniker för T1-kartläggning och ECV-beräkning kan vara mycket användbara vid ATTR för tidig diagnos, klinisk uppföljning och bedömning av behandlingssvar (figur 4).



Figur 4.

T1-kartläggning, före och efter kontrast, med modifierad look-locker inversion-recovery (MOLLI) vid 3T magnetresonanstomografi av hjärtat hos frisk kontroll, patient med transthyretinamyloidos och patient med primär lättkedjeamyloidos. A och B: native T1-kartläggning respektive extracellulär volym (EV) hos en frisk kontroll som visar normala värden (EV = 0,214). C och D: Kartläggning av T1 och EV hos en patient med muterad transthyretinamyloidos med neurologiska skador och begynnande hjärtpåverkan, förhöjd T1 och något förhöjd EV (0,361). E och F: Kartläggning av T1 och EV hos en patient med transthyretin-kardiell amyloidos av vildtyp, förhöjd T1 och mycket hög EV (0,626), vilket återspeglar massiv amyloidinfiltration. Med tillstånd av Dr Jesús González Mirelis.

(0,68MB).

Cardiac Scintigraphy

På 1980-talet observerades att det fanns ett kardialt upptag av flera bendifosfonatspårare som histologiskt korrelerade med förekomsten av hjärtamyloidos.23 Upptagsmekanismen är inte väl karakteriserad, men den kan vara relaterad till kalciuminnehållet i amyloidavlagringar.

En tidig studie av Bolognagruppen som använde 99mTc-DPD visade på upptag i hjärtat hos 15 patienter med ATTR och avsaknad av upptag hos 10 patienter med AL, med hjälp av en poäng som baserades på biventrikulärt upptag som var likvärdigt med eller överlägset upptag i benet (Perugini-poäng)24 (figur 2D). Liknande resultat rapporterades senare av vår grupp och andra.25 Mildt upptag (poäng 1) och måttligt upptag (poäng 2) kan hittas hos 30 % respektive 10 % av patienterna med AL.24

Med tanke på dess höga sensitivitet och specificitet är denna teknik ytterst användbar för att fastställa diagnosen ATTR och kan visa på kardiell involvering även när ekkokardiografi- och MRT-fynd fortfarande är normala. Faktum är att efter scintigrafi för onkologiska eller reumatologiska indikationer är tillfälliga fynd av ATTR inte ovanliga.26

Tc-DPD finns inte tillgängligt i USA, men liknande resultat har rapporterats med hjälp av 99mTc-PYP (pyrofosfat)-avbildning.27

Andra radiotrakers är för närvarande under utredning. Till exempel har 18F-florbetapir, som redan har godkänts för avbildning av beta-amyloid i hjärnan,4 studerats hos patienter med AL och ATTR. Resultaten visar att 18F-florbetapir kan upptäcka myokardiella AL- och ATTR-avlagringar.28 Även om de tillgängliga uppgifterna har erhållits i fallstudier29 och den höga kostnaden för denna radiotracer begränsar dess användning, pågår flera studier om den potentiella fördelen med dess användning jämfört med Tc-DPD som screeningteknik för de två vanligaste typerna av amyloidos.

Invasiv diagnos

Den definitiva diagnosen av ATTR baseras på histologisk påvisande av amyloida fibriller. Även om det kan finnas extrakardiell deposition varierar sannolikheten för att påvisa amyloid histologiskt beroende på organ.2 Det finns få studier om kostnadseffektiviteten av extrakardiell biopsi (t.ex. bukfett, gingival, spottkörtel, gastrointestinal) vid ATTR, som är större vid ATTRm än vid ATTRwt. En negativ biopsi av ett kliniskt opåverkat organ utesluter dock inte diagnosen ATTR.4

Som vid ATTRwt är endomyokardiell biopsi indicerad hos patienter utan extrakardiell involvering eller med enbart hjärtsjukdom.3,4 Endomyokardiell biopsi är en lågriskprocedur (särskilt på erfarna centra) och provtagningsfel är osannolika.6

Efter histologisk bekräftelse av amyloidos, som ibland kan kräva tolkning av utbildad personal,6 är korrekt klassificering av subtypen avgörande.4 För närvarande beror klassificeringen på en kombination av immunohistokemi, genetisk analys och proteomik:

• –

  Immunohistokemi bygger på användning av specifika antikroppar mot kända amyloidproteiner. Även om resultaten av denna teknik vanligtvis är definitiva är den mindre känslig när det gäller igenkänning av lätta kedjor.4

• –

  Denna begränsning kan övervinnas genom användning av masspektrometri, som ger definitiva resultat och är kriteriestandarden vid bekräftelse av den amyloida subtypen2. Även om denna teknik endast är tillgänglig på specialiserade centra är den särskilt användbar i tveksamma fall eller i fall som är positiva för flera antikroppar vid immunohistokemi, vilket enligt vår erfarenhet förekommer i cirka 20-30 % av fallen. 4

• –

  Om de kliniska eller histologiska teknikerna inte kan skilja ATTRm från ATTRwt rekommenderas genetiska undersökningar i alla fall av ATTR. Upptäckten av en orsakande mutation kan vara av betydelse för att erbjuda genetisk rådgivning och uppföljning till asymtomatiska bärare, 4,30 som skulle kunna dra nytta av kommande terapier som fördröjer eller till och med förhindrar sjukdomsutbrott.31

Noninvasiv diagnos

Intill helt nyligen ansågs histologiska studier vara nödvändiga för att diagnostisera ATTR.3 För att underlätta diagnosen föreslog dock en internationell multicenterstudie 2016 en ny algoritm för icke-invasiv diagnos av ATTR.32

Studien analyserade resultaten från 1217 patienter. Förekomsten av klassiska tecken på hjärtamyloidos med hjälp av avbildningstekniker, grad 2 eller 3 av Tc-DPD/PYP-upptag vid scintigrafi och avsaknaden av ett monoklonalt protein hade en specificitet och ett positivt prediktivt värde för ATTR på 100 %32 (figur 5).



Figur 5.

Diagnostisk algoritm för patienter med misstänkt hjärtamyloidos. Graderingssystem för 99mTc-DPD-scintigrafi: grad 0, inget upptag i hjärtat; grad 1, något lägre upptag än i benet; grad 2, måttligt upptag som är lika stort som i benet; grad 3, allvarligt upptag som är större än i benet. ACV, stroke; AL, primär lättkedjeamyloidos; AoS, aortastenos; ATTR, transthyretinamyloidos; ATTRm, mutant transthyretinamyloidos; ATTRwt, vildtyp transthyretinamyloidos; CMRI: kardiell magnetresonansavbildning; EKG: elektrokardiogram; HCM: hypertrofisk kardiomyopati; HF: hjärtsvikt; RCM: restriktiv kardiomyopati; TTR: transthyretin.

(0,32MB).

Ett viktigt kännetecken denna algoritm är frånvaron av ett monoklonalt protein som skulle kunna orsaka AL på serumkedjeanalys (Freelite, The Binding Site, UK) och på immunofixeringselektrofores av blod och urin. Förekomsten av ett monoklonalt protein är en indikation för endomyokardiell biopsi för att skilja mellan ATTR och AL.32 Upp till 5 % av befolkningen över 65 år har monoklonal gammopati av obestämd betydelse.2 Hos äldre personer bör en måttlig ökning av cirkulerande lätta kedjor inte direkt leda till en diagnos av AL. Det har rapporterats att upp till 10 % av äldre patienter med ATTRwt och monoklonal gammopati av obestämd betydelse i referenscentra tidigare hade fått en felaktig diagnos av AL.3,33 En korrekt diagnos är nödvändig för att undvika olämplig kemoterapi. Av intresse är att vårt sjukhus har dokumenterat 2 fall av patienter med multipelt myelom och samtidig ATTRwt på masspektrometri.

BEHANDLING AV TRANSTHYRETIN CARDIAC AMYLOIDOSIS

Bearbetning av patienter med ATTR har 2 mål: att ge medicinskt stöd och, om möjligt, att stoppa eller fördröja amyloidavlagring genom användning av specifika behandlingar.

Medicinsk behandling

Följande avsnitt beskriver stödjande hjärtvård för patienter med ATTR.

Hantering av hjärtsvikt

Euvolemia måste upprätthållas hos patienter med hjärtamyloidos. Kost- och livsstilsåtgärder är mycket viktiga. Diuretika är nyckeln till behandlingen av HF vid ATTR. Men eftersom överdriven användning av diuretika kan leda till hypotension (ofta på grund av autonom dysfunktion) och förvärra den kliniska situationen, särskilt vid ATTRm, måste man vara ytterst försiktig vid hanteringen.

I behandlingen av HF vid ATTR måste man ta hänsyn till att nedsatt diastolisk dysfunktion och minskad slagvolym leder till kompensatorisk takykardi för att upprätthålla hjärtminutvolymen. Därför måste betablockerare användas med försiktighet och individualiseras för varje patient. Standardpraxis är att ta bort dem i avsaknad av svårigheter att kontrollera hjärtfrekvensen. Detta tillvägagångssätt är ännu viktigare, om möjligt, i ATTRwt på grund av den frekventa förekomsten av konduktionsstörningar.6 Kalciumantagonister och digoxin kan binda till amyloida fibriller och är därför kontraindicerade i ATTR på grund av risken för toxicitet även vid terapeutiska doser.6

I motsats till HF med systolisk dysfunktion på grund av andra etiologier finns det inga bevis till stöd för en prognostisk fördel på grund av användning av betablockerare, angiotensinkonverterande enzymhämmare eller angiotensin II-receptorantagonister vid hjärtamyloidos. I själva verket kan användningen av dem leda till klinisk försämring på grund av hypotoni och låg produktion: en nyligen publicerad publikation har rapporterat sämre prognos i ATTRm och en neutral effekt i ATTRwt.34

Hantering av förmaksarytmier

Hanteringen av förmaksflimmer i ATTR är en utmaning. Det är svårt att upprätthålla långvarig sinusrytm. Elektrisk kardioversion kan dock försöka eftersom det kan leda till klinisk förbättring.

Tromboembolisk risk hos patienter med ATTR är mycket hög. Dessutom kan kronisk amyloidinfiltration leda till mekanisk förmaksdysfunktion, vilket kan vara den bakomliggande orsaken till utvecklingen av förmaksstrombos hos vissa patienter utan AF. Antikoagulantiabehandling vid ATTR bör inte baseras på CHADS2-VASC-poängen utan bör vara standardbehandling vid förmaksflimmer. Blödningshändelser är mindre vanliga än i AL, och därför rekommenderar vissa sjukhus antikoagulantiabehandling hos patienter med sinusrytm om det finns en dålig förmaksfunktion enligt transmittral dopplerhastighet. Även om det inte finns några jämförande studier om effektiviteten av direkta orala antikoagulantia jämfört med vitamin K-antagonister har vårt sjukhus administrerat direkta orala antikoagulantia till utvalda patienter.

Roll för anordningar

Aktuella rekommendationer för pacemakerimplantation är desamma i ATTR och i den allmänna befolkningen. Vissa grupper förespråkar dock profylaktisk implantation, särskilt hos patienter med ATTRm och konduktionsstörningar.35 Vi förespråkar inte denna förebyggande strategi och har inte funnit en så hög frekvens av konduktionsstörningar att det motiverar profylaktisk implantation hos patienter med ATTRm.

Rollen för användning av implanterbara kardioverter-defibrillatorer (ICD) vid ATTR är inte väl etablerad. I en liten serie förbättrade ICD-implantationen inte signifikant överlevnaden, även om den hade en lämplig effekt hos flera patienter under de första två åren.36

Hjärttransplantation

Hjärttransplantation har spelat en mindre roll vid ATTR eftersom ATTRm kan involvera olika organ och ATTRwt vanligtvis drabbar äldre patienter. Avsaknaden av extrakardiell involvering hos patienter med ATTRwt gör dem dock till goda kandidater för ingreppet. I litteraturen finns exempel på lyckade transplantationer hos patienter yngre än 70 år med ATTRwt eller med ATTRm och dominerande hjärtinvolvering.4

Specifik behandling av Transthyretin Cardiac Amyloidosis

För närvarande finns det ingen godkänd terapi för specifik behandling av ATTR-kardiell amyloidos, även om levertransplantation (TxH) ensamt eller i kombination med hjärttransplantation har använts vid ATTRm sedan 1990-talet som ett sätt att eliminera huvudkällan till prekursor-TTR.4

Levertransplantation

The Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry37 rapporterade att mer än 2 000 patienter med ATTRm har genomgått TxH i 20 länder.4 Patienter med Val30Met-mutationen och en övervägande neurologisk klinisk bild har en överlevnadsfrekvens på mer än 50 % efter 20 år.3 Dessa lovande resultat bygger på ett strikt patienturval enligt ålder, typ av mutation och sjukdomsstadium. Den mest allmänt accepterade indikationen för TxH är kombinationen av ung ålder, Val30Met-mutationen och tidiga sjukdomsstadier.

De viktigaste begränsningarna för denna teknik är dock bristen på donatorer, behovet av kronisk immunsuppression, hög ålder vid presentationstillfället och sämre resultat som erhållits hos patienter med andra mutationer än Val30Met-mutationen.

Det teoretiska undertrycket av produktionen av det muterade proteinet motverkas dessutom av en progressiv progressiv inhemsk TTR-avlagring efter implantationen,4,6 vars mekanism inte är helt klarlagd. Faktum är att kardiell TTR-avlagring efter TxH påverkar morbiditet och mortalitet.

Behovet av att bättre förstå patogenesen för ATTR och begränsningarna av TxH har stimulerat utvecklingen av flera läkemedel.

Dessa nya föreningar verkar vid olika punkter i TTR-amyloidogenesekaskaden (figur 6). Behandlingen kommer alltid att innebära en minskning av prekursorproteinet, även om det är lika viktigt att undvika avlagringar och eliminera befintliga avlagringar. Därför tror vi att tillvägagångssättet för denna sjukdom i framtiden kommer att vara i form av kombinerad behandling.



Figur 6.

Specifika behandlingar vid transthyretin hjärtamyloidos och huvudsakliga måltavlor. AntiSAP + CPHPC, antiserum amyloid P-komponent + (R)-1–6-oxo-hexanoyl]pyrrolidin-2-carboxylsyra; AOs, antisense oligonukleotider; EGCG, epigallocatechin-3-gallat; siRNA, small interfering RNA; TTR, transthyretin; TUDCA, tauroursodeoxycholic acid.

(0,27MB).

Suppression av transthyretinsyntesen

Två forskningslinjer pågår när det gäller hämning av TTR-leveruttrycket: användning av små interfererande RNA (siRNA) och användning av läkemedel med antisense-oligonukleotider (AO).

• –

  SiRNA är dubbelsträngade RNA-molekyler som tystar messenger RNA-sekvenser genom att specifikt binda sig till dem, vilket förhindrar proteinbildning. Patisiran (ALN-TTR02) har visat sig minska TTR-produktionen med 80 %.38 Hos patienter med ATTRm var TTR-reduktionen 87 %.39 En fas 2-studie har visat lovande resultat, med stabila ekkokardiografiska, funktionella och analytiska parametrar vid 12 månader och 24 månader.40 Resultaten av fas 3-studien av neurologisk art hos patienter med ATTRm och en subanalys av patienter med kardialt engagemang väntas under 2017 (tabell 2). Ett annat läkemedel, revusiran (ALN-TTR01), administreras subkutant och skiljer sig från patisiran genom de lipidnanopartiklar som kapslar in siRNA. Detta läkemedel var föremål för en klinisk fas III-studie hos patienter med ATTRm som har hjärtsjukdom. Studien avbröts förra året på grund av en oväntad ökning av dödligheten i behandlingsgruppen (tabell 2).

  Tabell 2.

  Huvudsakliga pågående kliniska prövningar av transthyretin kardiell amyloidos

  Aktionsmekanism	Substans	Prövning	Design.	Patienter (N) och ATTR-subtyp	Intervention	Primära mål	Situation/resultat
  TTR-syntesundertryckning	Patisiran (ALN-TTR02)	NCT01961921	Fas II-studie, multicenter	27 ATTRm (11 hjärtsjukdomar)	Patisiran 0.30 mg/kg IV var 3:e vecka i 2 år	Långtidssäkerhet. Sekundära effektmått: Effekt på neurologiska störningar och hjärtparametrar	Välttolererat läkemedel, med liknande säkerhetsprofil i neurologisk och hjärtfenotyp Troponin I, NT-proBNP och ekokardiografiska data förblev stabila vid 12 mo och 24 mo
  		NCT01960348 (APOLLO)	Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter	225 ATTRm med neurologisk involvering	Patisiran infusion IV vs placebo 2:1	Förändringar i mNIS+7	Förväntat november 2017 Subanalys av patienter med förutspådd kardiell involvering
  		NCT02510261	APOLLO extension study		Patisiran infusion IV vs placebo 2:1 i 52 veckor	Säkerhet och biverkningar på lång sikt	Under pågående
  	Revusiran (ALN-TTR01)	NCT02319005 (ENDEAVOUR)	Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad	206 ATTRm med hjärtpåverkan	Revusiran 500 mg 5 d, sedan varje vecka i 2 y vs placebo	Förändringar i 6-m gångtest och i plasma TTR-värden	Underbröts på grund av ökad dödlighet i revusiran armen
  	ISISIS-TTRRX	NCT01737398	Fas II/III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter	172 ATTRm med neuropati; 50 % samtidig hjärtpåverkan	ISISIS-TTRRX 300 mg SC var 12:e timme i 1 vecka, sedan varje vecka i 64 veckor jämfört med placebo	Förändringar i mNIS+7 och Norfolks frågeformulär om livskvalitet	Tillfälligt september 2017 Fall av allvarlig trombocytopeni och blödning rapporterade Analys av ekokardiografiska parametrar och NT-proBNP förväntas hos patienter utan hypertoni med LVH > 12 mm
  		Behandling av TTR-kardiomyopati med TTR-specifik antisense oligonukleotid	Fas II, öppen, icke-randomiserad	20 ATTRm med hjärtinvolvering och ATTRwt	ISISIS-TTRRX 300 mg SC var 12:e timme/vecka	Ekokardiografiska parametrar och kardiell MRT jämfört med historiska kontroller	Ingen försämring av belastning och minskad LV-massa med cirka 5 % 6 patienter fullföljde 12 månader; 15 patienter 6 mån; 1 patient TxC
  		NCT02627820	Fas II, öppen, icke-randomiserad	50 ATTRwt	ISISIS-TTRRX 300 mg SC var 12:e timme i 1 vecka, därefter 1 vecka i 18 veckor	Förändringar i belastning mätt med speckle tracking	Avbruten utan att påbörja patientrekrytering
  		Fas III-studie med ISIS-TTRRX för behandling av TTR-amyloidkardiopati	Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter	490 ATTRwt och ATTRm med hjärtpåverkan	ISISIS-TTRRX 300 mg SC var 12:e timme i 1 vecka, därefter varje vecka i 16 veckor med placebo, därefter varje vecka i 24 månader	Dödsfall, TxC eller intagning av kardiovaskulära orsaker	Under väntan
  Stabilisering av TTR	Tafamidis	NCT01994889	Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter	441 ATTRwt och ATTRm med hjärtinvolvering	Tafamidis 20 mg eller 80 mg oralt var 24:e timme i 30 månader jämfört med placebo	Alla-dödsorsak och kardiovaskulär sjukhusvistelse	Slutar februari 2018
  		NCT02791230	Extension Fas III NCT01994889	330 ATTRwt och ATTRm med hjärtinfarkt	Tafamidis 20 mg eller 80 mg per oralt var 24:e timme i 60 månader	All-Cause mortality and incidence of adverse effects	Expected December 2021
  		NCT00935012	Phase II, öppen effekt- och säkerhetsstudie	31 ATTRwt eller ATTRm p.Val122Ile med hjärtpåverkan	Tafamidis 20mg oralt	Säkerhet och effektivitet	Gående till december 2021
  	Diflunisal	NCT00294671	Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter	130 ATTRm med neurologisk fenotyp (50 % med hjärtpåverkan)	Diflunisal 250 mg oralt var 12:e timme jämfört med placebo under 24 månader	NIS+7 vid 24 månader	NIS+7 diflunisal vs placebo 16.3 (P Ingen minskning av ventrikeltjocklek eller belastning hos patienter med hjärtinvolvering jämfört med placebo
  Eliminering av avlagringar	Doxycyklin + TUDCA/UDCA	NCT01171859	Fas II, öppen, icke-randomiserad, prospektiv	40 ATTR (25 ATTRm, 13 ATTRwt och 2 domino levertransplantatmottagare)	Doxycyklin 100 mg var 12:e timme + TUDCA 250 mg var 8:e timme i 12 månader, därefter 6 mo utan behandling	Förbättring	14 patienter drog sig ur Observerade hudreaktioner, 16 patienter 68 % av de 25 utvärderingsbara patienterna uppfyllde den primära slutpunkten Övergripande förbättring av stam vid 12 mo och försämring efter 6 mo utan behandling
  		NCT01855360	Fas II, öppen, icke-randomiserad, prospektiv vs historiska kontroller	30 Hjärtat ATTR-amyloidos (27 ATTRwt och 3 ATTRm). Historiska kontroller, 14 ATTRwt-patienter	Doxycyklin 100 mg var 12:e timme + TUDCA 250 mg var 8:e timme i 18 mo	Förändringar i longitudinell stamning var 6:e månad	22 patienter fullföljde studien och var utvärderingsbara Större försämring av stamningen hos kontrollerna jämfört med behandlingsgruppen Förhöjt NT-proBNP i behandlingsgruppen; Mättes inte i kontrollerna
  		NCT01677286	Fas II, öppen, icke-randomiserad, prospektiv	25 Systemisk amyloidos (6 ATTRwt och 3 ATTRm)	Doxycyklin 100 mg var 12:e timme i 12 månader	Läkemedelssäkerheten Svaret hos drabbade organ	Försvårande av NT-proBNP och njurfunktion Ingen förbättring av andra studerade parametrar 60 % av patienterna hade hudkomplikationer och 30 % drog sig ur på grund av hud- eller gastrointestinala problem
  		NCT01171859	Fas II, öppen, icke-randomiserad, prospektiv	45 35 med hjärtinfarkt; 25 ATTRm; 5 ATTRm med TxH; 13 ATTRwt; och 2 domino levertransplantatmottagare	Doxycyklin 100 mg var 12:e timme + TUDCA 250 mg var 8:e timme i 12 månader Följande uppföljningsfas utan behandling i 6 månader	Läkemedelssvar definierat som	Hjärtsvar utvärderat hos 25 patienter 68% hade hjärtsvar Förhöjt NT-proBNP och försämrad stamning under uppföljning utan behandling Hög antal avbrott på grund av biverkningar 14 avbröt i behandlingsfasen och 5 avbröt i fas utan behandling
  		Effekt av doxycyklin + UDCA på ATTR	Fas II, öppen, icke-randomiserad, prospektiv	28 ATTR med hjärtpåverkan (27 ATTRm och 1 ATTRwt)	Doxycyklin 200 mg/d i 4 veckor, sedan avbruten 2 veckor, därefter UDCA 750 mg/d i 12 mån Sekvenserande uppföljningsfas utan behandling i 6 mån	Förändringar i NT-proBNP och Kumamoto-poäng	Bara 14 % fullföljde studien och 36 % fullföljde 12 mån Inga förändringar i NT-proBNP vid 6 mo och försämring vid 12 mo Stabil LVH Förbättring av Kumamoto-score vid 12 mo
  	EGCG	NCT01171859	Fas II, öppen, icke-randomiserad, prospektiv	25 ATTRwt	600 mg EGCG i 12 månader	Förändringar i ECHO och hjärt-MRI (n = 14)	Förminskad LV-massa 6 % genom hjärt-MRI (P = 0.03) LVEF, myokardietjocklek och MAPSE genom ECHO oförändrade
  	AntiSAP + CPHPC	NCT03044353	Fas II, öppen, randomiserad	40 Kohort 1: Kardiell ATTR-amyloidos Kohort 2: primär amyloidos efter 6 mo kemoterapi	Anti-SAP + CPHPC månadsvis i 6 mo	Reducerad amyloidbörda genom kardiell MRT och ECHO	Start 2017

  AntiSAP + CPHPC, Antiserum amyloid P-komponent + (R)-1–6-oxo-hexanoyl]pyrrolidin-2-carboxylsyra; ATTRm, mutant transthyretinamyloidos; ATTRwt, vildtyp transthyretinamyloidos; BNP, natriuretisk peptid i hjärnan; ECHO, ekokardiogram; EGCG, epigallocatechin-3-gallat; IV, intravenöst; LV, vänster kammare; LVEF, vänster kammares ejektionsfraktion; LVH, vänsterkammarhypertrofi; MAPSE, mitral annular plane systolic excursion; mNIS, Modified Neuropathy Impairment Score; MRI, magnetisk resonanstomografi; NIS, Neuropathy Impairment Score; NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs; NT-proBNP, aminoterminal pro-brain natriuretic peptide; SC, subkutan; TTR, transthyretin; TUDCA, tauroursodeoxycholic acid; TxC, hjärttransplantation; TxH, levertransplantation; UDCA, ursodeoxycholic acid.

• –

  AOS är korta strängar av oligonukleotider som specifikt binder till RNA, förhindrar översättning och målproteinsyntes.4 ISIS-TTRRX är en subkutan AO, med påvisade dosberoende minskningar av TTR-värden på 75-90 % hos friska frivilliga.4 Fas III-studien på patienter med ATTRm och neurologisk fenotyp avslutades i mars 2017 och dess resultat förväntas i slutet av 2017. Det amerikanska läkemedelsverket sköt dock upp inledandet av en fas III-studie hos patienter med ATTRwt och ATTRm med hjärtsjukdom på grund av fall av allvarlig trombocytopeni i den neurologiska studien (tabell 2). Eftersom 50 % av deltagarna i den neurologiska studien hade hjärtsjukdom kommer resultaten av denna delstudie på hjärtområdet att avgöra om fas III-studien återupptas. Å andra sidan finns det preliminära data från en öppen fas II-studie. I denna studie fick 22 patienter med ATTRwt och ATTRm med hjärtsjukdom en veckovis injektion av ISIS-TTRRX. Enligt rapporten är säkerhetsprofilen för läkemedlet mycket gynnsam och de mellanliggande uppgifterna om hjärtsjukdomsprogression genom CMR, NT-proBNP och 6-minuterstest är positiva.41

Stabilisering av transthyretin

Dissociation av TTR-tetrameren i underenheter är ett avgörande steg i ATTR-fibrillbildningen. Diflunisal och tafamidis är 2 TTR-stabilisatorer med påvisad effekt vid ATTRm-polyneuropati.

• –

  Tafamidis är en oralt administrerad liten molekyl som binder till TTR vid T4-bindningsställen genom att stabilisera proteinet och förhindra dess dissociation. Efter offentliggörandet av resultaten av en randomiserad dubbelblind studie på 125 patienter med ATTRm och mutationen Val30Met i de inledande stadierna av neurologisk sjukdom42 godkände Europeiska läkemedelsmyndigheten 2011 dess användning som särläkemedel för att fördröja den neurologiska utvecklingen. Nya data visar att läkemedlet är effektivt för att uppnå neurologisk stabilitet hos minst 60 % av deltagarna efter mer än fyra års uppföljning. Hittills har läkemedlet begränsat användningsområde för ATTR och kardiologiska sjukdomar. En fas II-studie på 21 patienter med ATTRm och olika mutationer visade att NT-proBNP och ekokardiografiska parametrar förblev stabila efter 12 månader.43 Data från en femårig kohortstudie bekräftade att läkemedlet tolererades väl i en dos på 20 mg, även om få patienter med ATTRwt förblev stabila efter 3,5 år.44 ATTR-ACT-studien är en 30-månaders fas III-studie som bedömer effekt, säkerhet och tolerabilitet av doser av 20 mg och 80 mg tafamidis jämfört med placebo hos 440 patienter med ATTRm, ATTRwt och HF. Den primära endpointen omfattar dödlighet och inläggning på sjukhus. Dess resultat väntas 2018.3,27

• –

  Diflunisal är ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt medel som stabiliserar TTR-molekyler in vitro. Det är inte tillgängligt i Spanien, men kan medicinskt begäras från utlandet för compassionate use. I en fas III-studie av ATTRm hos patienter med övervägande neurologiskt engagemang, varav mer än hälften hade hjärtsjukdom, fann man inga signifikanta skillnader i ekokardiografiska parametrar under studieperioden (tabell 2).45 Dess potential för gastrointestinala biverkningar, njursvikt, vätskeretention och hypertoni gör det olämpligt för patienter med hjärtsjukdom. Evidens om diflunisal hos patienter med ATTR är mycket begränsad. Det finns en studie, men den begränsades av att den hade en icke-randomiserad singelcenterdesign med liten uppföljning och få patienter (n = 13). Det fanns inga inläggningar för dekompenserad HF, men det fanns en signifikant försämring av njurfunktionen.46

• –

  Nyligen visade en spansk grupp att tolkapon (en oral katekol-O-metyltransferashämmare som används vid behandling av Parkinsons sjukdom) har förmågan att in vitro binda till TTR hos patienter med ATTRwt och Val122Ile med högre affinitet än andra stabilisatorer.47

Eliminering av amyloidavlagringar

Amyloidavlagringar är mycket stabila och det verkar som om den mänskliga organismen har liten förmåga att eliminera dem. Behandlingar som förhindrar nyproduktion av amyloid, t.ex. kemoterapi i AL, kan dock gradvis eliminera avlagringar i olika organspecifika hastigheter. Hjärtans clearance är särskilt låg och än så länge är bevisen för regression sällsynta. Flera molekyler undersöks för närvarande för att påskynda den kardiella clearance av amyloid i ATTR:

• –

  Doxycyklin (ett vanligt förekommande antibiotikum) stör bildningen av amyloidfibriller. Den synergistiska effekten av kombinerat doxycyklin och tauroursodeoxycholisk gallsyra (TUDCA), som används vid behandling av leversjukdomar, har visats eliminera TTR-avlagringar i djurmodeller. En fas II-studie med 20 patienter visade ingen kardiell eller neurologisk progression efter ett års behandling med doxycyklin/TUDCA, med en acceptabel säkerhets- och tolerabilitetsprofil.4 I andra fas II-studier har man försökt bekräfta dessa resultat genom att använda kombinerat doxycyklin/TUDCA, doxycyklin/ursodeoxikolsyra eller enbart doxycyklin.48-50 De preliminära resultaten från en av dessa studier tyder på en skyddande effekt, med mindre försämring av hjärtfunktionen på grund av belastning i behandlingsgruppen. I en annan av dessa studier erhölls liknande resultat hos 40 patienter med ATTR: parametrarna NT-proBNP, funktionell klass, LVEF och myokardietjocklek, bland annat, förblev stabila efter 12 månader (tabell 2). Trots detta hade alla dessa studier ett högt bortfall (35-44 %), främst på grund av biverkningar, särskilt solöverkänslighet och gastrointestinala besvär (upp till 30 %).48-50

• –

  Eggcg (epigallocatechin-3-gallat) är den vanligaste katekinet i grönt te och har in vitro och i en murinmodell visat sig hämma amyloidbildning och eliminera befintliga avlagringar.4 CMRI visade att daglig administrering av 600 mg EGCG var förknippad med stabilisering av vänsterkammarmassan i en grupp av 25 patienter (tabell 2).51

• –

  PRX004 är en monoklonal antikropp som verkar genom att binda till monomerspecifika epitoper och felveckad TTR. Den framkallar således eliminering av avlagringar genom att aktivera fagocytos.52 Grunden för dess verkningsmekanism liknar den för en antikropp som används vid AL. Fas II-studier på denna antikropp visar lovande resultat. En fas I-II-studie av denna nya antikropp kommer att inledas 2017.

• –

  Oavsett typen av amyloidprekursorprotein innehåller alla avlagringar amyloidkomponent P i serum (SAP). Med denna molekyl som måltavla har anti-SAP-antikroppar visat sig framkalla en makrofagmedierad och komplementberoende reaktion som orsakade en omfattande eliminering av viscerala amyloidavlagringar i en murinmodell. Bis-D-prolinföreningen CPHPC kan neutralisera plasma-SAP, och samtidig administrering med anti-SAP IgG gör det möjligt för antikroppen att nå SAP-innehållande avlagringar i vävnad.53 En fas I-studie som publicerades 2015 visade eliminering av leveravlagringar hos 15 patienter med systemisk amyloidos utan hjärtinblandning, med få biverkningar.53 En fas II-studie av patienter med ATTR-kardiell amyloidos och AL kommer att påbörjas 2017 (tabell 2).

KONKLUSIONER

Transthyretin-kardiell amyloidos diagnostiseras med ökande frekvens. 99mTc-DPD-scintigrafi och CMRI är exempel på tekniker som kan användas för enkel och tidig identifiering av patienter med ATTR.

Flera ATTR-specifika läkemedel befinner sig för närvarande i slutfasen av forskningen. Därför tror vi att ATTR-kardiell amyloidos snart kommer att betraktas som en behandlingsbar entitet snarare än en dödlig sjukdom.

FINANsiering

Detta arbete utfördes med delvis stöd från Carlos III Health Institute och det spanska kardiologisällskapet (forskningsanslag 2016 till E. González-López). Stödet från Carlos III Health Institute finansieras av Europeiska regionala utvecklingsfonden ”Another Way to Make Europe”.

Interessentkonflikter

E. González-López har deltagit som talare i aktiviteter som anordnats av Pfizer. P. Garcia-Pavia har fått ersättning som talare vid aktiviteter som anordnats av Pfizer och som konsult till Alnylam, Prothena och Pfizer. E. González-López, A. López-Sainz och P. Garcia-Pavia förklarar att Pfizer har finansierat forskningsprojekt vid deras institution.