Desogestrel

FarmakodynamikRedigera

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), den aktiva formen av desogestrel.

Desogestrel är en prodrug av etonogestrel (3-ketodesogestrel) och har via denna aktiva metabolit progestogen aktivitet, antigonadotropa effekter, mycket svag androgen aktivitet, mycket svag glukokortikoid aktivitet och ingen annan hormonell aktivitet.

.

?

?

?

Progestogen aktivitetRedigera

Desogestrel är ett progestogen eller en agonist av progesteronreceptorn (PR). Det är en inaktiv prodrug av etonogestrel med i huvudsak ingen affinitet för själva PR (cirka 1 % av promegestone). Därför är etonogestrel uteslutande ansvarigt för effekterna av desogestrel. Etonogestrel har ungefär 150 % av promegestrels affinitet och 300 % av progesterons affinitet för PR. Desogestrel (via etonogestrel) är ett mycket potent gestagen och hämmar ägglossningen vid mycket låga doser, i det låga mikrogramområdet. Den effektiva minimidosen för hämning av ägglossning är 60 μg/dag desogestrel (ensamt, inte i kombination med ett östrogen). Vissa studier i kombination med oralt östradiol har dock antytt att högre doser kan vara nödvändiga. Desogestrel och etonogestrel är bland de mest potenta gestagenerna som finns tillgängliga, tillsammans med gestoden och levonorgestrel (som har effektiva ägglossningshämmande doser 40 μg/dag respektive 60 μg/dag). Oralt desogestrel är kliniskt sett i storleksordningen 5 000 gånger mer potent än oralt mikroniserat progesteron (som har en effektiv ägglossningshämmande dos på mer än 300 mg/dag) hos människor.

På grund av sin progestogena aktivitet har desogestrel potenta funktionella antiöstrogena effekter i vissa vävnader. Det antagoniserar dosberoende effekterna av etinylestradiol på det vaginala epitelet, cervixslemmet och endometriet, med markerade progestogena effekter som uppträder vid en dosering på 60 μg/dag. Det förekommer en ökning av kroppstemperaturen hos vissa kvinnor vid 30 μg/dag och hos alla kvinnor vid 60 μg/dag. Desogestrel har också antigonadotropa effekter, som på samma sätt beror på dess progestogena aktivitet. De preventiva effekterna av desogestrel hos kvinnor förmedlas inte bara genom förhindrande av ägglossning via dess antigonadotropa effekter utan även genom dess markerade progestogena och antiöstrogena effekter på cervixslemhinnan och endometriet.

Bortsett från dess progestogena aktivitet har desogestrel också en viss hormonell off-target-aktivitet vid andra steroidhormonreceptorer (se nedan). Dessa aktiviteter är dock relativt svaga och desogestrel sägs vara ett av de mest selektiva och rena progestogenerna som används i orala preventivmedel.

Antigonadotropa effekterRedigera

Desogestrel har antigonadotropa effekter via sin progestogena aktivitet, på samma sätt som andra progestogener. Det har visat sig minska testosteronnivåerna med 15 % hos kvinnor vid en dosering på 125 μg/dag. Dessutom har desogestrel undersökts utförligt som antigonadotropin i doser på 150 till 300 μg/dag i kombination med testosteron i manliga preventivmedel. En studie visade att 150 μg/dag och 300 μg/dag desogestrel ensamt hos friska unga män undertryckte nivåerna av luteiniserande hormon (LH) med cirka 35 % respektive 42 %, nivåerna av follikelstimulerande hormon (FSH) med cirka 47 % respektive 55 % och testosteronnivåerna med cirka 59 % respektive 68 %. LH-nivåerna undertrycktes maximalt av desogestrel inom 3 dagar, medan det krävdes 14 dagar för maximal undertryckning av FSH- och testosteronnivåerna. I en tidigare studie av samma författare konstaterades att en ökning av doseringen av desogestrel från 300 μg/dag till 450 μg/dag inte resulterade i någon ytterligare undertryckning av gonadotropinkoncentrationerna. Tillägget av en låg dos av 50 eller 100 mg/vecka intramuskulärt testosteron-enantat efter 3 veckor ökade testosteronnivåerna och undertryckte ytterligare LH- och FSH-nivåerna, till gränserna för analysens detektionsgränser (dvs. till icke-detekterbara eller nästan icke-detekterbara nivåer), i både 150 μg/dag- och 300 μg/dag-desogestrelgrupperna. Efter avslutad behandling återhämtade sig nivåerna av LH, FSH och testosteron alla till baslinjevärden inom 4 veckor.

Androgen aktivitetRedigera

Etonogestrel har ungefär 20 % av metribolons affinitet och 50 % av levonorgestrels affinitet för androgenreceptorn (AR) medan desogestrel inte har någon affinitet för denna receptor. Den 5α-reducerade metaboliten av etonogestrel, 5α-dihydroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), har också en viss affinitet för AR (ca 17 % av metribolons affinitet). Desogestrel (via etonogestrel) har mycket låg androgen potens, cirka 1,9-7,4 % av metyltestosterons potens i djurförsök, och anses därför vara en mycket svag androgen. Även om etonogestrel har ungefär samma affinitet för AR som norethisteron, har läkemedlet på grund av etonogestrels relativt ökade progestogena potens och minskade androgena aktivitet en markant högre selektivitet för PR framför AR än äldre 19-nortestosteronprogestiner som norethisteron och levonorgestrel. Omvänt är dess selektivitet för PR framför AR likartad med andra nyare 19-nortestosteronprogestiner som gestoden och norgestimat. Det har uppskattats att 150 μg/dag desogestrel har mindre än en sjättedel av den androgena effekten av 1 mg/dag norethisteron (detta är vanliga doser av de läkemedel som används i kombinerade orala preventivmedel). Kliniska studier med norethisteron även vid mycket höga doser (t.ex. 10 till 60 mg/dag) har observerat endast milda androgena effekter hos en minoritet av kvinnor, inklusive akne, ökad talgproduktion, hirsutism och lätt virilisering av kvinnliga foster.

I enlighet med den mycket svaga androgena aktiviteten har desogestrel minimala effekter på lipidmetabolismen och blodflipidprofilen, även om det fortfarande kan förekomma vissa betydande förändringar. Desogestrel minskar också nivåerna av könshormonbindande globulin (SHBG) med 50 % när det ges till kvinnor ensamt, men när det kombineras med 30 μg/dag etinylestradiol, som däremot starkt aktiverar SHBG-produktionen, sker en 200-procentig ökning av SHBG-koncentrationerna. Desogestrel kan något minska de etinylestradiolinducerade ökningarna av SHBG-nivåerna. Vid de doser som används i orala preventivmedel och i kombination med etinylestradiol, som har starka funktionella antiandrogena effekter främst på grund av ökade SHBG-nivåer, sägs dock desogestrels androgena aktivitet i huvudsak sakna klinisk relevans. Det har visat sig att kombinerade orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol och desogestrel avsevärt minskar de fria koncentrationerna av testosteron och har övergripande antiandrogena effekter, vilket avsevärt minskar symtomen på akne och hirsutism hos kvinnor med hyperandrogenism.

GlukokortikoidaktivitetRedigera

Desogestrel har ingen affinitet för glukokortikoidreceptorn, men etonogestrel har cirka 14 % av dexametasonets affinitet för denna receptor. Därför har desogestrel och etonogestrel en svag glukokortikoidaktivitet. Vid typiska kliniska doser anses desogestrels glukokortikoidaktivitet vara försumbar eller mycket svag och därmed inte kliniskt relevant. Den kan dock ändå möjligen påverka den vaskulära funktionen, med en viss uppreglering av trombinreceptorn som observerats med etonogestrel i vaskulära glatta muskelceller in vitro. Detta skulle i teorin kunna öka koagulationen och bidra till en ökad risk för venös tromboembolism och ateroskleros. Etonogestrels affinitet för glukokortikoidreceptorn är en produkt av dess C11-metylensubstitution, eftersom substitutioner i C11-positionen är ett vanligt inslag i kortikosteroider och eftersom levonorgestrel, som är etonogestrel utan C11-metylengruppen (17α-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron), endast har 1 % av dexametasonets affinitet för receptorn och därför anses ha försumbar glukokortikoidaktivitet.

Andra aktiviteterRedigera

Desogestrel och etonogestrel har ingen affinitet för östrogenreceptorn och har därför ingen östrogen aktivitet. Metaboliten 3β-hydroxydesogestrel har dock svag affinitet för östrogenreceptorn (ca 2 % av östradiols affinitet), även om betydelsen av detta är osäker.

Desogestrel och etonogestrel har ingen affinitet för mineralokortikoidreceptorn och har därför ingen mineralokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet.

Desogestrel och etonogestrel uppvisar en viss om än svag hämning av 5α-reduktas (5,7 % hämning vid 0,1 μM, 34,9 % hämning vid 1 μM) och cytokrom P450-enzymer (t.ex, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel stimulerar proliferationen av MCF-7 bröstcancerceller in vitro, en verkan som är oberoende av de klassiska PR:erna och som i stället medieras via progesteronreceptormembrankomponent-1 (PGRMC1). Vissa andra progestiner verkar på liknande sätt i denna test, medan progesteron verkar neutralt. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron och progestiner i kliniska studier.

FarmakokinetikRedigera

Biotillgängligheten av desogestrel har befunnits variera från 40 till 100 %, med ett genomsnitt på 76 %. Denna betydande interindividuella variabilitet är jämförbar med den för norethisteron och levonorgestrel. Högsta koncentrationer av etonogestrel uppträder cirka 1,5 timme efter en dos medan koncentrationerna av desogestrel är mycket låga och har försvunnit 3 timmar efter en dos. Steady-state-nivåer av etonogestrel uppnås efter cirka 8 till 10 dagars daglig administrering. Ackumulering av etonogestrel tros vara relaterad till progressiv hämning av 5α-reduktas och cytokrom P450 monooxygenaser (t.ex. CYP3A4). Plasmaproteinbindningen av desogestrel är 99 % och det binds uteslutande till albumin. Etonogestrel binds till 95 till 98 % till plasmaproteiner. Det är bundet till ca 65-66 % till albumin och 30-32 % till SHBG, med 2-5 % fritt i cirkulationen. Medan desogestrel inte är bundet till SHBG har etonogestrel en relativt hög affinitet för detta plasmaprotein på 3 till 15 % av dihydrotestosterons affinitet, även om den är betydligt mindre än för de besläktade gestagenerna levonorgestrel och gestoden. Varken desogestrel eller etonogestrel binds av kortikosteroidbindande globulin.

Desogestrel är en prodrug av etonogestrel (3-ketodesogestrel) och omvandlas vid intag snabbt och fullständigt till denna metabolit i tarm och lever. Hydroxylering av C3-positionen av desogestrel som katalyseras av cytokrom P450-beroende enzymer, med 3α-hydroxydesogestrel och 3β-hydroxydesogetrel som intermediärer, följt av oxidation av C3-hydroxylgruppen, är ansvarig för omvandlingen. En liten andel av desogestrel metaboliseras till levonorgestrel, vilket innebär att C11-metylengruppen avlägsnas. Efter ytterligare metabolisering av etonogestrel, som huvudsakligen sker genom reduktion av Δ4-3-ketogruppen (av 5α- och 5β-reduktas) och hydroxylering (av monooxygenas), är den viktigaste metaboliten av desogestrel 3α,5α-tetrahydroetonogestrel. Desogestrel har en mycket kort terminal halveringstid på cirka 1,5 timmar medan etonogestrel har en relativt lång elimineringshalveringstid på cirka 21 till 38 timmar, vilket återspeglar desogestrels karaktär av prodrug. Desogestrel och etonogestrel elimineras uteslutande som metaboliter 50 % i urinen och 35 % i feces.