KLINISK FARMACOLOGI
GnRH inducerar produktion och frisättning av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) från de gonadotrofa cellerna i den främre hypofysen. På grund av en positiv återkoppling av östradiol (E2) i mitten av cykeln ökar GnRH-frisättningen, vilket resulterar i en LH-höjning. Denna LH-ökninginducerar ovulation av den dominerande follikeln, återupptagande av oocytmeiosen och därefter luteinisering, vilket indikeras av stigande progesteronnivåer.
Cetrotide® konkurrerar med naturligt GnRH för att binda till membranreceptorer på hypofyscellerna och kontrollerar på så sätt frisättningen av LH ochFSH på ett dosberoende sätt. Inträdet av LH-suppressionen är ungefären timme med 3 mg-dosen och två timmar med 0,25 mg-dosen. Denna suppression bibehålls vid kontinuerlig behandling och det finns en mer uttalad effekt på LH än på FSH. En initial frisättning av endogena gonadotropiner har inte påvisats med Cetrotide®, vilket är förenligt med en antagonistisk effekt.
Effekterna av Cetrotide® på LH och FSH är reversibla efter avslutad behandling. Hos kvinnor fördröjer Cetrotide® LH-ökningen,och därmed ovulationen, på ett dosberoende sätt. FSH-nivåerna påverkas inte vid de doser som används vid kontrollerad äggstocksstimulering. Efter en engångsdos på 3 mg Cetrotide® har en verkningstid på minst 4 dagar fastställts. En dos Cetrotide® 0,25 mg var 24:e timme har visat sig bibehålla effekten.
Farmakokinetik
De farmakokinetiska parametrarna för en- och flerdoser av Cetrotide® (cetrorelixacetat för injektion) hos vuxna friska kvinnliga försökspersoner sammanfattas i tabell 1.
Tabell 1: Farmakokinetiska parametrar för Cetrotide® efter 3 mg singel- eller 0,25 mg singel- och flergångsadministrering (dagligen i 14 dagar)subkutant (sc).
| Enkeldos 3 mg | Enkeldos 0,25 mg | Multidos 0.25 mg | ||
| Antal försökspersoner | 12 | 12 | 12 | |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) | |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) | |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) | |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36,7-54,2) | |
| * CL | 1,28‡ | |||
| Vz | 1.16‡ | |||
| tmax Tid för att nå observerad maximal plasmakoncentration t½ Eliminationshalveringstid Cmax Maximal plasmakoncentration; multipel dos Css, max AUC Area under kurvan; AUC0-inf för enstaka doser, AUCt för flera doser CL Total plasmaclearance Vz Fördelningsvolym Geometriskt medelvärde (95 % CIln), *aritmetiskt medelvärde, † median (min-max) ‡ Baserat på iv-administrering (n=6, separat studie 0013) |
||||
Absorption
Cetrotide® absorberas snabbt efter subkutaninjektion, och maximala plasmakoncentrationer uppnås ungefär en till två timmar efter administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av Cetrotide® efter subkutan administrering till friska kvinnliga försökspersoner är 85 %.
Distribution
Distributionsvolymen av Cetrotide® efter en intravenös engångsdos på 3 mg är cirka 1 l/kg. Proteinbindning in vitro till mänsklig plasma är 86 %.
Cetrotide®-koncentrationerna i follikelvätska och plasma var likartade den dag då oocyter togs upp hos patienter som genomgick kontrollerad äggstimulering. Efter subkutan administrering av Cetrotide® 0,25 mg och 3 mg var plasmakoncentrationerna av cetrorelix under eller inom intervallet för den nedre kvantifieringsgränsen på dagen för ägguttag och embryotransfer.
Metabolism
Efter subkutan administrering av 10 mg Cetrotide® till kvinnor och män hittades Cetrotide® och små mängder av (1-9), (1-7), (1-6) och (1-4) peptider i gallprover under 24 timmar.
I in vitro-studier var Cetrotide® stabilt mot fas I- och fas II-metabolism. Cetrotide® omvandlades av peptidaser och(1-4)-peptiden var den dominerande metaboliten.
Exkretion
Efter subkutan administrering av 10 mg cetrorelixtill män och kvinnor påvisades endast oförändrat cetrorelix i urinen. Under 24 timmar hittades cetrorelix och små mängder av (1-9), (1-7), (1-6) och (1-4)peptiderna i gallprov. 2-4 % av dosen eliminerades i urinen som oförändrat cetrorelix, medan 5-10 % eliminerades som cetrorelix och de fyra metaboliterna i gallan. Därför återfanns endast 7-14 % av den totala dosen som oförändrat cetrorelix och metaboliter i urin och galla upp till 24 timmar. Den resterande delen av dosen kan inte ha återfunnits eftersom galla och urin inte samlades in under en längre tidsperiod.
Speciella populationer
Farmakokinetiska undersökningar har inte utförts varken hos försökspersoner med nedsatt njur- eller leverfunktion, eller hos äldre eller hos barn (se VIKTIGT FÖRSKRIVANDE ANMÄRKNINGAR).
Farmakokinetiska skillnader hos olika raser har inte fastställts.
Det finns inga bevis för skillnader i farmakokinetiska parametrar för Cetrotide® mellan friska försökspersoner och patienter som genomgår kontrollerad ovariestimulering.
Läkemedelsinteraktioner
Ingen formella studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med Cetrotide® (se FÖRSKRIVNINGAR).
Kliniska studier
Sjuhundratrettiotvå (732) patienter behandlades medCetrotide® (cetrorelixacetat för injektion) i fem (två fas 2-dosbestämningar och tre fas 3) kliniska prövningar. Den kliniska prövningspopulationen bestod av kaukasier (95,5 %) och svarta, asiatiska, arabiska och andra (4,5 %). Kvinnorna var mellan 19 och 40 år gamla (medelvärde: 32). Studierna uteslöt försökspersoner med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), försökspersoner med låg eller ingen ovariereserv och försökspersoner med endometrios i stadium III-IV.
Två doseringsregimer undersöktes i dessa kliniska prövningar, antingen en enda dos per behandlingscykel eller multipel dosering. I fas 2-studierna fastställdes en engångsdos på 3 mg som den minsta effektiva dosen för hämning av för tidiga LH-steg med en skyddsperiod på minst 4 dagar. När Cetrotide® administreras i en flerdosregim fastställdes 0,25 mg som den minsta effektiva dosen. Omfattningen och varaktigheten av LH-suppressionen är dosberoende.
I fas 3-programmet fastställdes effekten av Cetrotide®s engångsdosregim på 3 mg och Cetrotide®s flerdosregim på 0,25 mg separat i två adekvata och välkontrollerade kliniska studier som använde aktiva komparatorer. I en tredje icke jämförande klinisk studie utvärderades endast den multipla doseringen av Cetrotide® på 0,25 mg. Den ovariella stimuleringsbehandlingen med rekombinant FSH eller humant menopausalt gonadotropin (hMG) inleddes dag 2 eller 3 i en normal menstruationscykel. Dosen av gonadotropiner administrerades enligt den enskilda patientens disposition och svar.
I studien med enkeldosregim administrerades Cetrotide®3 mg på dagen för kontrollerad ovariell stimulering när adekvata östradiolnivåer (400 pg/mL) erhölls, vanligen på dag 7 (intervall dag 5-12).Om hCG inte gavs inom 4 dagar efter 3 mg-dosen Cetrotide® administrerades 0,25 mg Cetrotide® dagligen med början 96 timmar efter 3 mg-injektionen till och med dagen för hCG-administrering.
I de två studierna med multipel dosering påbörjades Cetrotide®0,25 mg på dag 5 eller 6 av COS. Både gonadotropiner och Cetrotide® fortsatte dagligen (flerdosregim) fram till injektionen av humant choriongonadotropin (hCG).
Oocytplockning (OPU) följt av in vitro-fertilisering (IVF) eller intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) samt embryoöverföring (ET) utfördes därefter. Resultaten för Cetrotide® sammanfattas nedan i tabell 2.
Tabell 2: Resultat av kliniska fas 3-studier medCetrotide®(cetrorelixacetat för injektion) 3 mg i en singeldos (sd) och 0,25 mg i en multipel dos (md)
| Parameter | Cetrotide® 3 mg (sd, aktiv jämförelsestudie) | Cetrotide® 0.25 mg (md, aktiv jämförande studie) | Cetrotide® 0.25 mg (md, icke jämförande studie) |
| Nr. försökspersoner | 115 | 159 | 303 |
| hCG administrerat | 98,3 | 96,2 | 96,0 |
| Oocytplockning | 98.3 | 94.3 | 93.1 |
| LH-ökning (LH ≥ 10 U/L och P* ≥ 1 ng/mL) † | 0.0 | 1.9 | 1.0 |
| Serum E2 på dag hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Serum LH på dagen hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) |
| Antal folliklar ≥ 11 mm vid dag hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| Antal oocyter: IVF¶ | 9.2 ± 5.2 | 7.6 ± 4.3 | 8.5 ± 5.1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 |
| Fruktningsgrad: IVF¶ | 0.48 ± 0.33 | 0.62 ± 0.26 | 0.60 ± 0.26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| No. embryon som överförts¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Klinisk graviditetsfrekvens | |||
| per försök | 22,6 | 20.8 | 19,8 |
| per försöksperson med ET | 26,3 | 24,1 | 23.3 |
| * Progesteron † Efter påbörjad Cetrotide®-behandling ‡ Morgonvärden § Median med 5:e – 95:e percentiler Medelvärde ± standardavvikelse |
|||
Inom IVF och ICSI uppnåddes en graviditet efter intrauterin insemination. I de fem kliniska prövningarna i fas 2 och fas 3 har 184 graviditeter rapporterats av totalt 732 patienter (inklusive 21 graviditeter efter ersättning av frysta upptinade embryon).
I 3 mg-regimen fick 9 patienter en tilläggsdos på 0,25 mg Cetrotide® och två andra patienter fick två tilläggsdoser på 0,25 mg Cetrotide®. Medianantalet dagar av Cetrotide® multipledosbehandling var 5 (intervall 1-15) i båda studierna.
Ingen läkemedelsrelaterade allergiska reaktioner rapporterades från dessa kliniska studier.