Cerebral saltförlust jämfört med SIADH: Vilken skillnad?

Förra året togs en besökare från Addis Abeba, Etiopien, in på vårt sjukhus med tuberkulös meningit, hyponatremi, förmaksflimmer, hypotoni och en hematokrit på 64 %. Hemokoncentration och en natriumhalt i urinen på 196 mmol/L, som erhölls efter saltlösning, tydde på renal saltförlust. När Addisons sjukdom hade uteslutits undrade vi om patienten hade cerebral saltförlust (CSW). Efter kardioversion, och utan ytterligare saltlösning, stabiliserades hans vikt och blodtrycket (BP) normaliserades utan ortostatisk förändring. Blodureakvävekväve (BUN) och urinsyra förblev låga, natrium i urinen sjönk till 71 mmol/L och osmolaliteten i urinen var 473 mOsm/kg trots persisterande hyponatremi. Hans hematokrit stabiliserades i mitten av 50-talet. En läkarstudent med etiopiskt ursprung påminde oss om att invånarna i Addis Abeba har höga hematokritvärden på grund av höjden. Medan vi funderade på vad vi skulle kalla hans sjukdom riktade vi vår uppmärksamhet mot behandlingen. På grund av neurologiska symtom med refraktär hyponatremi och en ihållande hög osmolalitet i urinen gav vi honom hypertonisk koksaltlösning.

Vi hade svårt att skilja mellan CSW och syndromet med olämplig sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH), och distinktionen förändrade inte vårt sätt att hantera honom. Var vår erfarenhet typisk? Finns det någon skillnad mellan CSW och SIADH? Och i så fall, vilken skillnad gör den? Tvetydigheten i vårt fall är ganska typisk för större delen av litteraturen om CSW. En historisk översikt kan hjälpa oss att bättre förstå varför vi frågar, är detta CSW eller SIADH?

Kort efter andra världskriget gjorde tillgången till flamfotometern kliniska bestämningar av serumnatriumkoncentrationen möjliga. Yale var ett av de första medicinska centra som hade den nya apparaten, och några av de första publicerade observationerna om hyponatremi kom från Yale. Den roll som saltdepletion spelade i etiologin för hyponatremi var välkänd för kliniker på den tiden (Donald Seldin, personlig telefonkommunikation, oktober 2007). År 1936 definierade McCance konsekvenserna av saltdepletion hos den normala människan.1 Patienter med extrarenala saltförluster som komplicerades av hyponatremi visade sig vara vanliga, och i enlighet med McCances beskrivning utsöndrade de urin som var praktiskt taget fri från natrium.

1950 rapporterade Peters et al.2 om tre patienter som setts på Yale New Haven Hospital med hyponatremi och sjukdomar i det centrala nervsystemet. Hos varje patient kvarstod natriumförlusterna i urinen trots hyponatremi och en saltrik diet. Trots att två av patienterna var kraftigt hypertoniska beskrevs de uppvisa ”kliniska tecken på uttorkning”. Två år senare beskrev Cort3 en annan liknande patient som setts på Yale, och han gav syndromet namnet CSW. På en kraftigt natriumbegränsad diet fortsatte hans patient att utsöndra natrium i urinen, men trots negativ natriumbalans förblev hon normotensiv.3,4

1953 visade Leaf et al.5 att exogen administrering av det antidiuretiska hormonet vasopressin resulterade i hyponatremi och en natriuresis som var beroende av vätskeretention och viktökning. Detta var inte ”saltförlust” utan ett fysiologiskt svar på en utökad intravaskulär volym. Fyra år senare publicerade Schwartz et al.6 sin banbrytande artikel om SIADH. I en senare artikel från gruppen vid Yale tillskrevs hyponatremi vid neurologisk sjukdom SIADH.7 Under mer än 20 år försvann termen CSW praktiskt taget från litteraturen.

1981 studerade Nelson et al.8 hyponatremi hos neurokirurgiska patienter, främst subarachnoidalblödning, och konstaterade att isotopiskt uppmätta blodvolymer minskade; han tillskrev detta resultat till CSW. Andra författare förknippade hyponatremi vid subarachnoidalblödning med ökade nivåer av natriuretiska peptider, negativ natriumbalans,9,10 och lågt centralt venöst tryck.11 En sökning i MEDLINE mellan 1981 och nutid med sökordet CSW gav 119 artiklar, med endast 3 artiklar innan dess. CSW är på modet igen.

En giltig diagnos av ”saltförlust” kräver bevis för olämpliga saltförluster i urinen och en minskad ”effektiv arteriell blodvolym”. Tyvärr finns det ingen guldstandard för att definiera olämplig natriumutsöndring i urinen. ”Effektiv arteriell blodvolym” är ett begrepp, inte en mätbar variabel; faktum är att vi ofta definierar den kliniskt genom att titta på natriumutsöndringen i urinen12 .

Litteraturen om CSW förlitar sig på flera kriterier för volymdepletion: direkta bestämningar av blod- och plasmavolym, negativ natriumbalans, kliniska intryck, plasmanivåer av argininvasopressin och natriuretiska peptider samt svar på terapi.4,13-15 Inget av dessa mått klarar av uppgiften.

En del rapporter om CSW har använt sig av en låg erytrocytmassa för att definiera hypovolemi. Saltförlust bör dock låta erytrocytmassan vara konstant, vilket sänker plasmavolymen och höjer hematokriten. Mätningar av plasmavolymen är åtminstone riktade mot rätt variabel, men de kan inte heller besvara frågan. Större delen av plasmavolymen finns i venösa kapacitetskärl. Sympatiskt medierad venokonstriktion kan minska plasmavolymen utan att orsaka verklig hypovolemi.4 Negativ vätskebalans bör orsaka hemokoncentration. Överraskande nog rapporteras hematokriten sällan i fall av påstådd CSW.14

Diagnosen CSW baseras ofta på negativ natriumbalans. Patienter med SIADH utvecklar dock också negativ natriumbalans.5,6,16-18 Natrium som förloras som svar på vattenretention eller katekolamininducerad vasokonstriktion och hypertoni är en fysiologisk natriuresis snarare än ”saltförlust”.4 Balansstudier bör inkludera data från den första kontakten med medicinsk eller paramedicinsk personal; en sådan analys visade att mer än 90 % av patienterna med subarachnoidalblödning hade en positiv natriumbalans vid ankomsten till intensivvårdsavdelningen och efterföljande ”negativ natriumbalans”, alltså ett lämpligt fysiologiskt svar på ett överflöd av natrium.4 Patienter med subarachnoidalblödning behandlas med extremt stora volymer isotonisk koksaltlösning för att upprätthålla den cerebrala perfusionen. En minskning av infusionshastigheten skulle kunna leda till en kort ”overshoot” natriuresis på grund av adaptiv internalisering av komponenterna för natriumreabsorption i proximala tubuli som svar på ihållande volymexpansion.4,19

Likt Peters et al.2:s första rapport om syndromet förlitar sig många artiklar om CSW på kliniska intryck av volymdepletion. Nefrologer vet vilken svår bedömning detta kan vara. Få publicerade rapporter beskriver i detalj de kliniska fynd som stöder en diagnos av hypovolemi. Blodtrycksvärden ingår sällan. Mätningar av det centralvenösa trycket har blivit guldstandard i den neurokirurgiska litteraturen; ett centralvenöst tryck på mindre än 5 cm H2O sägs vara oförenligt med SIADH och diagnostiskt för CSW.11 Det centralvenösa trycket mäts dock sällan vid SIADH utan neurologisk sjukdom, och det centralvenösa trycket har visat sig vara en dålig markör för hjärtats fyllnadstryck.20

Plasmanivåer av arginin vasopressin och natriuretiska peptider ger liten hjälp. Både CSW och SIADH är förknippade med icke-osmotisk frisättning av vasopressin. Vid SIADH ökar nivåerna av natriuretisk peptid som svar på överfyllning av den arteriella cirkulationen med vatten,21 ett svar som inte kan skiljas från sekretion som framkallas av en hjärnskada. Så kallad hjärnnatriuretisk peptid är vanligen av kardialt ursprung; provtagning från jugularvenösa blodkärl vid misstänkt CSW gav inget stöd för cerebral frisättning av peptiden.22

I många rapporter om CSW anges korrigering av hyponatremi med salt som ett bevis på natriumdepletion. Varje manöver som ökar förhållandet mellan kroppselektrolyt och kroppsvatten korrigerar dock hyponatremi, oavsett orsak. Vad som saknas är beviset för att volymexpansion framkallade en vattendiures (vilket återspeglar förlusten av en volymstimulans för vasopressin). Tvärtom fortsätter patienter med påstådd CSW att utsöndra koncentrerad urin trots stora volymer isotonisk saltlösning. En prospektiv studie av patienter med subarachnoidalblödning visade att isotonisk koksaltlösning förhindrade volymkontraktion men inte hyponatremi.23

Traditionella markörer för volymdepletion är inte användbara. Renin- och aldosteronnivåerna är vanligtvis undertryckta, men dessa fynd har tillskrivits en minskning av den sympatiska tonen och/eller en undertryckt sekretion av natriuretiska peptider.24 Därför sägs låga nivåer av dessa hormoner vara orsaken till saltbrist snarare än svaret på volymexpansion. Urinsyranivåerna är låga i både SIADH och CSW.15 I SIADH tillskrivs en låg serumurinsyranivå volymexpansionen. Vid CSW tillskrivs samma resultat till nedsatt natriumreabsorption i proximala tubuli. En grupp har föreslagit att svaret på urinsyraclearance på korrigering av hyponatremi ska användas som ett diagnostiskt test,15,25 men utan en guldstandard för att definiera volymdepletion har vi svårt att acceptera denna surrogatmarkör.

Våra neurokirurgiska kollegor kommer troligen att fortsätta att tillskriva hyponatremi till CSW. Neurointensivister infunderar rutinmässigt stora volymer saltlösning till sina patienter, och det av goda skäl. Vasospasm och cerebral infarkt är allvarliga problem vid subarachnoidalblödning; hyponatremi, med åtföljande cerebralt ödem, ökar risken för denna komplikation.26 Eftersom isotonisk koksaltlösning varken förebygger eller botar hyponatremi har infusion av hypertonisk koksaltlösning blivit rutin.27

Nefrologer kan vara mer bekväma med en diagnos av SIADH. Men hur ska vi behandla SIADH i samband med intracerebral patologi? Vi anser att varje grad av hyponatremi hos en patient med en intrakraniell masslesion eller blödning, huvudtrauma, nyligen inträffad stroke eller hjärnkirurgi bör kräva behandling med hypertonisk koksaltlösning. Risken för neurologisk försämring eller herniation hos sådana patienter är för stor, vattenrestriktion är för långsam och isotonisk koksaltlösning kan förvärra hyponatremi vid SIADH.28

Är det någon skillnad mellan CSW och SIADH? Vi tvivlar på att en sådan kan bevisas. Och om de är olika, vilken skillnad gör det då? Förmodligen ingen; behandlingen är densamma: salt. Eftersom både neurokirurger och nefrologer håller med om detta tillvägagångssätt är kanske ”cerebral salt wanting syndrome” det namn som passar bäst.

• © 2008 American Society of Nephrology