Carcinoma in situ in a patient with erythroleukoplakia: challenges in the diagnosis and in the therapeutic choice
Kortsida: Carcinoma in situ in erythroleukoplakia
Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Grundutbildningsstudent vid Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
II DDS, MA, PhD, biträdande professor vid institutionen för tandvård vid Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
III DDS, MA sökande i tandvård vid Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
IV DDS, MA, PhD, biträdande professor vid institutionen för tandvård vid Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
Endereço para correspondência
ABSTRACT
En 41-årig kaukasisk rökare presenterade ett rött och vitt plack på vänster jugalslemhinna som tydde på oral erytroleukoplakia (OEL). Biopsi följt av mikroskopisk undersökning avslöjade karcinom in situ. Eftersom OEL anses vara en precancerös lesion med hög malign omvandlingspotential är syftet med detta fall att diskutera utmaningarna med att diagnostisera tillståndet och välja den lämpligaste behandlingen. Diskussionen tar upp frågor som huruvida det finns en gräns för att välja antingen ett radikalt eller ett mer konservativt tillvägagångssätt för behandling och vikten av att använda ett förfarande som möjliggör en mikroskopisk undersökning av hela lesionen. Carcinoma in situ i samband med OEL gjorde behandlingsplaneringen ännu mer komplicerad i det aktuella fallet. För att undvika ett stympande tillvägagångssätt utfördes flera excisioner med säkerhetsmarginaler, och patienten instruerades att inte röka. En strikt uppföljning efter 12 månader visar inga tecken på återfall av OEL.
Deskriptorer:
INTRODUKTION
Oral erytroroleukoplaki (OEL), som ibland liknas vid fläckig eller nodulär leukoplaki, är ett rött och vitt plack med en relativt hög risk för malign omvandling.1 Tobak och alkohol är viktiga riskfaktorer som förknippas med dess maligna potential.2,3
OEL visar en högre malign omvandlingspotential än homogen leukoplaki,2-4 vilket delvis kan påvisas genom histologiska och immunohistokemiska undersökningar och kohortstudier. Den maligna transformationsgraden för OEL varierar mellan 18 % och 47 %, medan den är cirka 1-7 % för homogen tjock oral leukoplaki (OL) och 4-15 % för granulär eller verruciform OL.5 Histologiskt kännetecknas OEL-lesioner av epitelförändringar i form av hyperkeratos, hyperplasi, atrofi, en viss grad av epitelial dysplasi, carcinom in situ eller ytligt invasivt carcinom. Dessutom har OEL-lesioner högre mitotiska och apoptotiska index än homogena och nodulära OL-lesioner6.
Hanteringen av potentiellt maligna sjukdomar kan vara utmanande. Klinisk behandling består av eliminering av riskfaktorer,7 uppföljning,8 användning av retinoider,9 vitamin A, C, E, ketorolak, celecoxib, grönt te, fenretinid, lykopen,10 och fotodynamisk terapi.5,11-14 Kirurgisk behandling består av avlägsnande av lesioner, kryokirurgi och laserablation.15
Syftet med den här studien var (1) att rapportera de kliniska och histologiska detaljerna om OEL på jugalslemhinnan och (2) att gå igenom litteraturen om OEL:s demografiska, kliniska och histologiska egenskaper samt dess prognos och behandling.
CASE REPORT
En 41-årig kaukasisk manlig rökare kom till den oralmedicinska kliniken vid delstatsuniversitetet i Maringá, Brasilien, och rapporterade en asymtomatisk lesion på vänster sida av jugalslemhinnan med okänd utvecklingstidpunkt. Intraoral undersökning visade ett rött plack nära premolarregionen och ett vitt nodulärt plack runt molarregionen (fig. 1).
Den presumtiva diagnosen var antingen OEL eller skivepitelcancer. Biopsiprover togs från det mer bakre vita nodulära området och från det mer främre röda området.
Histopatologisk undersökning med hematoxylin- och eosinfärgning visade hyperkeratos och atrofi, med fokalt carcinoma in situ i den mer främre röda regionen, vilket är förenligt med carcinoma in situ i OEL. Undersökningen visade också hyperkeratos med måttlig dysplasi i den mer bakre vita regionen, vilket är förenligt med diagnosen OL. Det stratifierade skivepitel som täcker slemhinnan uppvisade varierande grader av orto- och parakeratos, med rhomboid crest-celler som uppvisade hyperkromatism och pleomorfism i ungefär hälften av epitelets tjocklek. Ett mindre område uppvisade dock tydligare dysplastiska drag i hela epitelet, men utan tecken på ett infiltrativt mönster (fig. 2A). Funktionerna bestod av desorganiserad och förändrad stratifiering, droppprojektioner omväxlande med atrofi (fig. 2A och 2B), ett ovanligt nukleocytoplasmatiskt förhållande, hyperkromatism, pleomorfism, förlust av intercellulär vidhäftning med sällsynta mitotiska figurer (fig. 2C) och dyskeratotiska foci (fig. 2D). Bindevävnaden under dessa områden uppvisade mer intensiva inflammatoriska förändringar.
De kliniska och mikroskopiska egenskaperna stämde överens med diagnosen OEL associerad med ett fokalt carcinom in situ. I detta skede fick patienten en grundlig förklaring om sina behandlingsalternativ: (1) Han kunde remitteras till en hals- och huvudkirurg, som förmodligen skulle använda ett invasivt tillvägagångssätt, eventuellt i samband med strålbehandling. (2) Han kunde genomgå öppenvårdsbehandling på munkliniken med ett mer konservativt tillvägagångssätt som skulle bevara både estetiska och funktionella aspekter. Patienten valde det andra alternativet och undertecknade den lämpliga blanketten för informerat samtycke (bilaga A).
På grund av lesionens omfattande storlek och det faktum att en enda stor excision skulle kunna begränsa munnens rörelser, bestod de kirurgiska ingreppen av tre multipla excisioner med hjälp av en skalpell, utförda inom en tvåmånadersperiod, med 30 dagars intervall mellan varje ingrepp. På grund av förekomsten av carcinoma in situ i det röda området bestod det första ingreppet av hela excisionen, liksom en del av det vita området av lesionen, med en säkerhetsmarginal på 5 mm (fig. 4). Dessutom instruerades patienten att sluta röka.
Den kliniska undersökningen en månad efter den första excisionen visade ett vitt plack som tydde på leukoplaki (fig. 4A). Därefter utfördes den andra excisionen (fig. 4B) och den mikroskopiska undersökningen visade diskreta till måttliga atypier (fig. 4C). Intraoral undersökning två månader efter den första excisionen visade ett litet vitt plack ännu mer posteriort beläget än tidigare (fig. 4D). Därefter utfördes den tredje excisionen (fig. 4E), som visade diskreta atypier (fig. 4F). Både den andra och tredje excisionen utfördes i den mer posteriora molarregionen med samma säkerhetsmarginal på 5 mm. Vävnaderna från dessa två excisioner var förenliga med leukoplaki utan tecken på malign omvandling (fig. 4C, fig. 4F).
Patienten slutade röka och är under strikt uppföljning och har setts varje vecka under de första tre månaderna, varje månad upp till ett år och därefter var tredje månad. Inga tecken på återfall observerades 15 dagar efter den tredje och sista excisionen, vilket bekräftades vid uppföljningsbesöket efter 12 månader (fig. 5).
DISKUSSION
OEL anses vara en icke-homogen leukoplaki med blandade vita och röda plack och har en hög risk för malign omvandling.2-4 De röda eller erytroplakiområden verkar vara mer benägna att genomgå dysplastiska förändringar än de vita hyperkeratotiska områdena,7 vilket konstaterades i det aktuella fallet, där de mest atypiska cellerna observerades i det röda området. Yen et al. (2008)16 fann att användning av betel quid och cigaretter resulterade i en risk på 42,2 % för att utveckla leukoplaki och 95,0 % för att utveckla OEL efter 20 års uppföljning. Patienten i det aktuella fallet hade rökt cirka tio cigaretter per dag i 20 år och den inledande biopsin visade på carcinoma in situ i samband med OEL.
Om behandlingsmetoderna för OEL är varierande kan det vara en utmaning att välja lämplig behandling. Med hänsyn till dess utvecklingsstadium och dess höga maligna potential kan man fråga sig om behandlingen bör vara antingen konservativ eller invasiv. För att verifiera de mest använda behandlingsmodaliteterna granskade vi litteraturen i denna fråga. Källorna var databaserna Medline och Lilacs, texterna måste vara skrivna på engelska och sökorden var oral AND nonhomogeneous OR no homogeneous AND leukoplakia OR erythroleukoplakia. Icke-homogen leukoplakia användes, eftersom många författare anser att det är en synonym till erythroleukoplakia. Åtta studier om behandling av OEL hittades,5,7,14,16-19 publicerade mellan 1987 och 2010. Av de totalt 226 fallen behandlades 211 med ett kliniskt tillvägagångssätt (fotodynamisk terapi och klinisk uppföljning) och 15 behandlades med kirurgisk excision (tabell 1).
När det gäller det kliniska tillvägagångssättet används fotodynamisk terapi (PDT) vid behandling av potentiellt maligna sjukdomar eftersom den är icke-invasiv, tolereras väl av patienterna, kan användas upprepade gånger utan kumulativa biverkningar och resulterar i liten ärrbildning. 5,11,13,14 Denna teknik har dock visat varierande framgång, inkonsekventa uppföljningsresultat och återfall.17 Återfall av sjukdomen med hjälp av PDT kan faktiskt variera mellan 21 %5 och 29 %14.
En dubbelblind placebokontrollerad studie 17 visade att vitamin A och betakaroten, som båda användes ensamma, visade bättre resultat på homogena leukoplakior och mindre lesioner. Användningen av antingen A-vitamin eller betakaroten var således tveksam i det aktuella fallet på grund av lesionens storlek och det associerade carcinoma in situ.
Den traditionella behandlingen av OEL består av dess fullständiga excision,15,21,22 särskilt för lesioner med svår dysplasi.21,22 En fullständig excision möjliggör histologisk analys av hela lesionen, vilket kan avslöja förändringar som inte diagnostiserats i den preoperativa biopsin.8 Dessutom har långtidsstudier, såvitt vi vet, ännu inte visat om recidiv förekommer eller inte efter icke-kirurgisk behandling.20,23 I två av de åtta granskade studierna användes kirurgisk excision för att behandla OEL,8,19 med recidivfrekvenser som varierade från 10,1 %19 till 20 %8.
I den aktuella studien valde man ett kirurgiskt tillvägagångssätt eftersom biopsin hade avslöjat en initial malign omvandling. Dessutom valdes flera excisioner i samband med säkerhetsmarginaler på grund av lesionens stora storlek, för ett stort sår kan begränsa munrörelser och försvåra postoperativ återhämtning. Detta alternativ möjliggjorde också kompletterande mikroskopiska undersökningar, som avslöjade olika grader av atypi, vilket styrde behandlingen. Vid de kirurgiska ingreppen var man särskilt noga med att inte täcka parotisgångens öppning för att förhindra körtelatrofi och undvika ytterligare komplikationer såsom mukocele eller minskning av salivflödet. Såret stängdes genom direkt approximation av marginalerna, vilket möjliggjorde en första avsiktlig läkning och ingen betydande minskning av munöppningen.
Vedtofte et al (1987)8 anger att slemhinnedefekten som orsakats av excisioner kan repareras med andra avsikt eller stängas med andra tekniker, t.ex. genom direkt approximation av sårgränserna, transponering med en lokal slemhinnelapp, fri slemhinnetransplantation och fri spalthudstransplantation. Såvitt vi vet finns det ingen studie som använder alloplastiska transplantat på potentiellt maligna lesioner vars behandling kan orsaka stora defekter. Även om transplantat kan användas för att återställa breda operationsställen, vilket flera författare förespråkar,8,24 kan de infekteras av Candida sp, genomgå postoperativ kontraktion, missbildningar och maskera tidiga tecken på återfall8.
Laser- och kryoterapi kan användas ensamt eller tillsammans med traditionella kirurgiska metoder för behandling av OEL. Cantarelli Morosolli et al. (2006)7 rapporterar ett lyckat fall av sjukdomen som behandlats med excision och koldioxidlaserstrålning. I kohortstudier konstaterades att laserkirurgi spelar en viktig roll för diagnos och behandling av potentiellt maligna lesioner.10,18,25,26 Användningen av kryokirurgi, även om den har rapporterats i litteraturen,9 har tillsammans med laserablation den stora nackdelen att man inte kan få fram hela lesionen för histologisk undersökning.27,28 Dessutom orsakar kryoterapi betydande postoperativ smärta och svullnad, och potentiellt maligna lesioner förstörs sällan helt.10
Vedtofte et al. (1987)8 fann att premaligna lesioner som behandlades med kirurgisk excision uppvisade en allmän återfallsfrekvens på 20 %, ofta diagnostiserade inom det första postoperativa året. De flesta OEL-recidiv uppträdde i områden i anslutning till den tidigare behandlade lesionen. Återfallet av erytroplakier och verrucous leukoplakier var 40 % respektive 55,6 %. Leukoplakier uppvisade ingen recidiv. Två fall av OEL omvandlades till karcinom, liksom ett fall av verrucös leukoplaki. Recidiv av potentiellt maligna lesioner fanns ofta intill den exciderade lesionen, möjligen på grund av att säkerhetsmarginalen på 3-5 mm inte avlägsnade hela den patologiskt förändrade vävnaden. Författarna anser att kirurgisk excision är en tillfredsställande behandling av potentiellt maligna lesioner och betonar vikten av att använda en teknik som möjliggör histologisk undersökning av hela lesionen.
Svårigheter att bestämma den exakta marginalen för en lesion är särskilt vanliga för erytroplakia eller OEL,8 vilket kan förklara den höga återfallsfrekvensen för dessa lesioner. För att undvika att lämna patologiska vävnader på operationsstället och minimera risken för återfall valde man i den aktuella studien att göra flera excisioner. Munrörelserna är normala och det finns inga tecken på recidiv. Dessutom minskas risken för återfall och malign omvandling med eliminering av riskfaktorer, t.ex. tobaks- och alkoholstopp. Patienten instruerades att sluta röka och slutade faktiskt med cigaretter och är för närvarande under strikt uppföljning.
I denna fallrapport föreslogs en konservativ modalitet för kirurgisk behandling av OEL. Även om det fortfarande är ett kirurgiskt ingrepp är det minimalt invasivt jämfört med traditionella tillvägagångssätt som används av både huvud- och halskirurger och onkologer. Deras typiska tillvägagångssätt består av mer radikala och omfattande excisioner som vanligtvis resulterar i stympning och försämring av både estetiskt utseende och funktion. Det är svårt att avgöra om man ska välja ett radikalt eller ett mer konservativt tillvägagångssätt, eftersom forskningen hittills inte har fastställt något enhetligt protokoll för hur sådana fall ska hanteras. Valet av behandling av fall som detta kräver en noggrann bedömning av de individuella omständigheterna, med hänsyn till graden av cellatypi, läsionens läge och tillgång till den samt dess storlek. Vi anser att dessa lesioner i princip inte bör behandlas som maligniteter, vilket gör det möjligt för oss att undvika rutinprotokollet med stora resektioner och adjuvanta terapier, t.ex. strålbehandling. Dessutom anser vi att man måste komma ihåg att carcinoma in situ inte är invasivt. Om det avlägsnas kirurgiskt, tillsammans med upphörande av riskfaktorer, t.ex. tobak, och konstant övervakning kan det leda till en framgångsrik behandling. Dessutom möjliggjorde flera operationer flera mikroskopiska undersökningar, vilket gav patienten ett mer lugnande perspektiv och en försäkran om att det inte fanns några elakartade celler i området.
REFERÊNCIAS
1. Küffer R, Lombardi T. Premaligna lesioner i munslemhinnan. En diskussion om platsen för oral intraepitelial neoplasi (OIN). Oral Oncol. 2002;38:125-30.
2. Van der Waal I. Potentiellt maligna sjukdomar i mun- och orofarynxslemhinnan; terminologi, klassificering och nuvarande behandlingskoncept. Oral Oncol. 2009;45:317-23.
3. Van der Waal I. Potentiellt maligna sjukdomar i munnen och orofaryngeala slemhinnor; nuvarande behandlingskoncept. Oral Oncol. 2010;46423-5.
4. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenklatur och klassificering av potentiellt maligna sjukdomar i munslemhinnan. J Oral Pathol Med. 2007;36:575-80.
5. Yu CH, Lin HP, Chen HM, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Jämförelse av kliniska resultat av oral erythroleukoplakia som behandlas med fotodynamisk terapi med antingen ljusemitterande diod eller laserljus. Lasers Surg Med. 2009;41:628- 33.
6. Kövesi G, Szende B. Förändringar i apoptos och mitotiskt index, p53- och Ki67-uttryck i olika typer av oral leukoplaki. Onkologi. 2003;65:331-6.
7. Cantarelli Morosolli AR, Schubert MM, Niccoli- Filho W. Kirurgisk behandling av erytroleukoplakier i underläppen med koldioxidlaserstrålning. Lasers Med Sci. 2006;21:181-4.
8. Vedtofte P, Holmstrup P, Hjørting-Hansen E, Pindborg JJ. Kirurgisk behandling av premaligna lesioner i munslemhinnan. Int J Oral Maxillofac Surg. 1987;16:656-64.
10. Thomson P. Oral precancer – Diagnosis and Management of Potentially Malignant Disorders. Hoboken: Wiley-Blackwell: 2012; s. 107-136.
11. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Fotodynamisk terapi för cancer. Nat Rev Cancer. 2003;3:380-7.
12. Lee MR, Ryman W. Erythroplasia of Queyrat behandlas med aktuell fotodynamisk terapi med metylaminolevulinat. Australas J Dermatol. 2005;46:196-8.
13. Chen HM, Yu CH, Tsai T, Hsu YH, Kuo RC, Chiang CP. Topisk 5-aminolevulinsyramedierad fotodynamisk terapi för oral verrucous hyperplasi, oral leukoplaki och oral erytroleukoplaki. Photodiagn Photodyn Ther. 2007;4:44-52.
14. Lin HP, Chen HM, Yu CH, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Topisk fotodynamisk terapi är mycket effektiv för oral verrucous hyperplasi och oral erythroleukoplakia. J Oral Pathol Med. 2010;39:624-30.
15. Reichart PA, Philipsen P. Oral erythroplakia: a review. Oral Oncol. 2005; 41:551-61.
16. Yen AM, Chen SC, Chang SH, Chen TH. Effekten av betel quid och cigarett på multistatlig progression av oral premalignitet. J Oral Pathol Med. 2008;37: 417-22.
17. Sankaranarayanan R, Mathew B, Varghese C, Sudhakaran PR, Menon V, Jayadeep A, Nair MK, Mathews C, Mahalingam TR, Balaram P, Nair PP. Kemoprevention av oral leukoplaki med vitamin A och betakaroten: en utvärdering. Oral Oncol 1997; 33: 231-6.
18. Schoelch ML, Sekandari N, Regezi JA, Silverman S Jr. Laserbehandling av orala leukoplakior: en uppföljningsstudie av 70 patienter. Laryngoscope 1999; 109: 949-53.
19. Pandey M, Thomas G, Somanathan T, Sankaranarayanan R, Abraham EK, Jacob BJ, Mathew B. Utvärdering av kirurgisk excision av icke-homogen oral leukoplaki i en screeningstudie i Kerala, Indien. Oral Oncol. 2001;37:103-9.
20. Spinola Ribeiro A, Ribeiro Salles P, da Silva TA, Alves Mesquita R. A Review of the nonsurgical treatment of oral leukoplakia. Int J Dent 2010; Article ID 186018, 10 sidor, 2010. doi:10.1155/2010/186018.
21. Marley JJ, Cowan CG, Lamey PJ, Linden GJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Behandling av potentiellt maligna orala slemhinneförändringar av konsulterande brittiska mun- och käkkirurgiska kirurger. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996;34:28-36.
22. Marley JJ, Linden GJ, Cowan CG, Lamey PJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KAAS, Scully C. A comparison of the management of potentially malignant oral mucosa lesions by oral medicine practitioners and oral and maxillofacial surgeons in the UK. J Oral Pathol Med. 1998;27: 489-95.
23. Lodi G, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrasi A. Intervjuer för behandling av oral leukoplaki. Cochrane Database Syst Ver. 2006;4:CD001929.
24. Frame JW, Das Gupta AR, Dalton GA, Evans EH. Användning av koldioxidlaser vid behandling av premaligna lesioner i munslemhinnan. J Laryngol Otol. 1984;98:1251-60.
25. Stocker J, Thomson PJ, Hamadah O. Laserkirurgi inom oral onkologi – Newcastle experience. The Surgeon 2005; Suppl 3: S32-33.
26. Hamadah O, Thomson PJ. Faktorer som påverkar koldioxidlaserbehandling för oral precancer: en patientkohortstudie. Lasers Surg Med 2009; 41: 17-25.
28. Sako K, Marchetta FC, Hayes RL Kryoterapi av intraorala leukoplakier. Am. J. Surg. 1972:124:482-4.