Bedömning av den vasodepressiva reflexen vid karotis sinussyndrom

Introduktion

De klassiska kriterierna för diagnos och klassificering av karotis sinussyndrom (CSS), det vill säga, ≥3 s asystolisk paus (kardioinhibitorisk typ), ett fall i systoliskt blodtryck (SBP) ≥50 mm Hg (vasodepressiv typ), eller båda ), baseras på tidigare studier, varav de flesta var små och underkastade sin tids tekniska begränsningar.1 Nu när standardpraxis omfattar kontinuerlig blodtrycksmätning (BP) och utförande av carotis sinus massage (CSM) i stående ställning, kan en vasodepressiv komponent identifieras mer exakt och återfinns hos de flesta patienter med en asystolisk paus2,3 . Ett positivt svar inducerat av CSM är inte nödvändigtvis liktydigt med klinisk relevans.1,4 Faktum är att en ≥3 s asystoli eller ett fall i SBP ≥50 ofta kan observeras i den allmänna äldre befolkningen.4 Följaktligen kräver den nuvarande definitionen av CSS att synkope reproduceras, det vill säga den så kallade metoden för symtom, utöver dokumentationen av onormala kardioinhibitoriska eller vasodepressiva former.5,6

Kliniskt perspektiv på p 510

Syftet med denna studie var att bedöma omfattningen av den vasodepressiva reflexen hos patienter som drabbats av CSS, enligt diagnosen Method of Symptoms. Symtommetoden kräver inget gränsvärde för den asystoliska pausen eller för det SBP-fall som framkallas av CSM, eftersom testets positivitet baseras på reproduktion av symtom.

Metoder

I enlighet med 2004 och 2009 års riktlinjer från European Society of Cardiology,5,6 utfördes CSM på alla patienter i åldrarna ≥40 år med synkope vars diagnos hade förblivit osäker efter en inledande utvärdering som bestod av anamnes, fysisk undersökning, standard-EKG, mätning av det systemiska blodtrycket i liggande och stående läge och, i förekommande fall, ekokardiografi och EKG-övervakning. De enda patienter som inte ingick var de som hade en permanent pacemaker. Kriterierna för patienturvalet har tidigare beskrivits.7

CSM utfördes under kontinuerlig elektrokardiografisk och icke-invasiv blodtrycksmätning (Task Force Monitor, CNSystem) och bestod av manuell kompression med spetsarna av ena handens andra, tredje och fjärde finger på platsen för den maximala karotispulsen, mellan käkvinkeln och cricoidbrosket på sternokleidomastoidmuskelns främre kant, med ansiktet roterat kontralateralt. Massagen utfördes uppåt och nedåt på halspulsådern på höger och sedan på vänster sida och i ryggläge och sedan i upprätt läge under 10 sekunder, för att symtomen skulle kunna utvecklas. Varje patient genomgick således fyra massagetillfällen; sekvensen fullföljdes även om en massage var positiv. Även om en asystolisk paus framkallas av CSM finns det fortfarande en möjlighet att patienten också uppvisar ett tydligt vasodepressivt svar. För att bedöma bidraget från den vasodepressiva komponenten (som annars kan vara dold) upprepades CSM efter intravenös administrering av 0,02 mg/kg atropin. Atropin eliminerar vagalt inducerade asystoliska pauser och avslöjar därmed det vasodepressiva fenomenet.8,9 SBP registrerades, i 5 mm Hg-intervaller, som medelvärdet av de systoliska värden som registrerats under 5 s. Denna gång har medelvärdet visat sig ge den bästa korrelationen mellan ortostatisk hypotension och fall.10

I enlighet med metoden för symtom diagnostiserades karotis sinus hypersensitivitet (CSH) när CSM framkallade onormal kardioinhibering (dvs. asystoli ≥3 s) eller vasodepression (dvs. fall i SBP >50 mm Hg); CSS fastställdes när spontana symtom (synkope eller presynkope) reproducerades i närvaro av CSH.2,3,8,9,11 På grund av dess låga specificitet ansågs inte enbart CSH vara diagnostiskt1,3,4 eftersom det ofta kan observeras i den allmänna äldre befolkningen4 , och endast symtomatisk CSH ansågs vara diagnostiskt. En isolerad vasodepressiv form definierades när CSM reproducerade symtom med ett fall i SBP under minst 1 massage i avsaknad av asystoli ≥3 s. Hos patienter som hade asystoli ≥3 s vid baslinjen diagnostiserades en blandad form när symtomen kvarstod efter eliminering av asystoli med hjälp av atropin, och en kardioinhibitorisk form diagnostiserades när symtomen försvann efter atropin8,9,11 (se figurerna I och II i datatillägget). För varje patient beaktades den massage som reproducerade de spontana symtomen i analysen. I händelse av två eller flera symtomgivande massager beaktades den med det lägsta SBP-värdet (för vasodepressiva former) eller med den längsta asystoliska pausen (för kardioinhibitoriska och blandade former) för analys. Denna studie och protokollet godkändes av den institutionella granskningskommittén och försökspersonerna gav informerat samtycke.

Statistisk analys

Det lägsta värdet av SPB som erhölls under index-SBM beaktades för kvantifiering av omfattningen av den vasodepressiva reflexen med metoden för symtom (se Metod). Kontinuerliga data visas som medelvärde ± SD. Absoluta och relativa frekvenser användes för att rapportera kategoriska data. Studentens opartade t-test användes för att jämföra kontinuerliga variabler. Fisher exact-test eller Chi square-test användes för jämförelse mellan proportioner, beroende på vad som var lämpligt. Analys av SBP-banorna mellan grupperna utfördes genom anpassning av en generalized estimating equations-modell för upprepade data baserad på en normalfördelning med hjälp av en utbytbar korrelationsstruktur. Modellen hade SBP som beroende variabler och baslinjevärden, tid och grupp som förklarande variabler. Analyserna utfördes med SAS 9.3.

Resultat

Från juli 2005 till juli 2012 studerades 1855 patienter. CSH hittades hos 454 patienter (25 %). CSS hittades hos 164 (8,8 %) patienter: 132 (80 %) patienter hade en asystolisk reflex (genomsnittlig paus 7,6±2,2 s) och 32 (20 %) patienter hade en isolerad vasodepressiv reflex (lägsta SBP 65±15 mm Hg i genomsnitt; figur 1). Deras kliniska egenskaper visas i tabell 1. Jämfört med de patienter som hade asystoli hade patienterna med isolerad vasodepressor en kortare historia av synkope, oftare associerade presynkopeepisoder och ortostatisk hypotension samt mindre strukturell hjärtsjukdom. CSM orsakade synkope hos 108 patienter och presynkope hos 56 patienter (tabell 2). Jämfört med presynkope hade de patienter som drabbades av synkope en längre asystoli, ett större fall i SBP och nådde ett lägsta lägsta lägsta SBP-värde; typen av reaktion var mindre ofta vasodepressiv. Det maximala svaret i den vasodepressiva formen erhölls alltid under stående CSM, 59 % av gångerna på höger sida och 41 % av gångerna på vänster sida. Endast 21 (66 %) patienter hade ett SBP-fall ≥50 mm Hg, vilket är det allmänt accepterade gränsvärdet för diagnos av den vasodepressiva formen. Omvänt kunde ett lägsta SBP-värde på ≤85 mm Hg (vilket är den femte percentilen i den aktuella populationen) upptäcka 97 % av de vasodepressiva patienterna. Patienter med en asystolisk form hade ett liknande blodtrycksfall till ett lägsta värde på 63±22 mm Hg; ett SBP-fall ≥50 mm Hg förekom hos 74 % och ett lägsta SBP-värde på ≤85 mm Hg förekom hos 84 % av dessa patienter. SBP steg dock snabbare mot baslinjevärdena än i den vasodepressiva formen (figur 2; tabellerna I och II i databladet). Det maximala svaret erhölls under ryggliggande CSM i 28 % och under upprättstående CSM i 72 % av fallen, och på höger sida i 71 % och på vänster sida i 29 % av fallen.

För patienterna med asystolisk form omvärderades storleken på den vasodepressiva reflexen efter intravenös injektion av atropin: hos 46 patienter kvarstod symtomen efter atropin (blandad form), medan symtomen inte kvarstod hos de återstående 86 patienterna (kardioinhibitorisk form; figur 1). SBP-mönstret hos patienterna med blandad form liknade i storlek och varaktighet det som observerades hos vasodepressiva patienter, men det skilde sig från det som sågs hos patienterna med kardioinhibitorisk form, som hade högre SBP-värden före och under massagen och en mindre SBP-sänkning (figurerna 2 och 3). Ingen patient hade asystoli efter atropinadministrering, och hjärtfrekvensen ökade i ungefär samma storleksordning i båda grupperna. Intressant nog visade SBP-värdena endast milda skillnader mellan kardioinhibitoriska och blandade former under CSM vid baslinjen, vilket gör att dessa 2 former är svåra att särskilja utan atropintestning; längden på den maximala asystoliska pausen var också likartad (tabell 3 och figur 3).

Diskussion

Denna studie visar att när reproduktion av symtom krävs för att diagnostisera CSS, misslyckades den nuvarande definitionen av ≥50 mm Hg SBP-fall med att identifiera en tredjedel av patienterna med isolerad vasodepressiv form (34 % falsk-negativ frekvens). Ett gränsvärde för lägsta SBP på ≤85 mm Hg verkar mer lämpligt för att korrelera vasodepressor med symtom hos dessa äldre patienter, hos vilka utgångsblodtrycket var lågt till normalt (de flesta tog flera hypotensiva läkemedel). Dessutom stämmer detta värde överens med resultaten från fysiologiska studier, som har visat att SBP på hjärtnivå där symtom på grund av hypoperfusion uppstår är 80 mm Hg när man står.1,3 Icke desto mindre inträffar ett SBP-fall under 85 mm Hg också hos de flesta patienter med en asystolisk paus, och i stort sett alla patienter har en associerad vasodepressorreflex. En ren kardioinhibitorisk form finns inte.

Atropintestning kunde skilja en dominant kardioinhibitorisk form från en blandad form, som i stort sett inte går att särskilja om CSM utförs utan atropin. Vi fann att en tredjedel av patienterna med en asystolisk paus hade ett liknande symtomatiskt SBP-mönster som de med isolerad vasodepressor när vagalt inducerad kardioinhibering eliminerades med atropin. Dessa patienter hade alltså både markerade kardioinhibitoriska och vasodepressiva reflexer, vilket motiverar klassificeringen av blandad form. Omvänt hade de andra två tredjedelarna av patienterna med en asystolisk paus ett asymtomatiskt SBP-fall av lägre magnitud och kortare varaktighet. Hos dessa patienter var alltså den dominerande reflexen kardioinhibitorisk. I litteraturen finns det ingen konsensus om hur man bäst avmaskerar den vasodepressiva reaktionen. I enlighet med Thomas et al9 och med begreppet symtommetod antog vi att symtomen skulle kvarstå efter atropinadministrering. Vissa författare har dock definierat vasodepressivitet som ett fall i SBP ≥30 eller ≥50 mm Hg inducerat av CSM efter intravenös atropinadministrering.12,13 För att förvirra saken ytterligare har andra diagnostiserat en blandad form utan att eliminera den kardioinhibitoriska reflexen.4,14-17

Längden på den asystoliska pausen, som orsakar symtom i kardioinhibitoriska och blandade former, är i allmänhet mycket längre än det historiska 3-s cut-off-värde som antagits för både kardioinhibitoriska och blandade former, men det finns inget verkligt cut-off-värde (se Data Supplement). Dessutom kan inget gränsvärde för längden på den asystoliska reflexen skilja kardioinhibitoriska från blandade former.

Under grundläggande CSM (utan atropin) har de vagala och sympatiska mekanismer som induceras av massagen olika tidsmönster för uppkomsten. Den asystoliska pausen är under vagal kontroll och inträffar nästan omedelbart. Det omedelbara SBP-fallet som observeras under asystoli förklaras av minskningen av den arteriella kapaciteten på grund av den långvariga frånvaron av flöde under ventrikulär asystoli; dess varaktighet är den tid som behövs för att fylla på kärlbädden när rytmen återupptas, och SBP behöver vanligtvis några slag för att återhämta sig.2,3 Återtagandet av den sympatiska aktiviteten är nästan synkront med nedgången i hjärtfrekvensen, men nadiret för det totala perifera motståndet (dvs. det sympatiskt medierade effektororgansvaret) uppnås dock först efter ≈10 s, på grund av den relativt långsamma neurala aktiveringen av kontraktionen av glatt muskulatur i kärlen.3,18Det initiala SBP-fallet beror på summan av dessa 2 mekanismer (vagalt inducerad asystolisk aktivitet plus sympatiskt återtag). SBP tar ≈30 s att återgå till baslinjen i asystoliska former och >45 s i isolerade vasodepressiva former (figur 2). Orsaken till den fördröjda återhämtningen är den vasodepressiva komponenten av reflexen.2 Depression av hjärtats kontraktilitet under återhämtning efter stillastående på grund av kombinationen av vagal stimulering och sympatisk hämning kan spela ytterligare en roll.3

Den muskariniska antikolinerga effekten av atropin eliminerar asystolen och det hemodynamiskt relaterade blodtrycksfallet, men har ingen påverkan på det sympatiska tillbakadragandet som induceras av CSM. Atropin har använts vid CSM sedan pionjärstudierna om CSS,9,19,20 även om många läkare för närvarande inte använder det i sin kliniska praxis och forskning. I den här studien var SBP-kurvan hos patienterna med en blandad form efter atropinadministrering ganska lik den som observerades i den isolerade vasodepressiva formen (figur 3). Vår tolkning är således att sympatikusuttag var den komponent som var mest ansvarig för SBP-fallet och symtomen. I den kardioinhibitoriska formen däremot, när den hemodynamiska effekten orsakad av den asystoliska pausen hade eliminerats, orsakade det sympatiska tillbakadragandet endast ett milt sent fall i SBP till värden som var förenliga med bevarat cerebralt flöde, och symtom uppstod inte. Under CSM utan läkemedel återgick SBP till baslinjevärdena inom 30 s, medan SBP-kurvan under atropin inte nådde baslinjevärdena under >45 s. Atropin tycks därför överskatta den vasodepressiva reflexen hos CCS. Eftersom atropin inte har någon direkt hypotensiv effekt i ryggläge är orsaken till detta osäker. Förutom den muskariniska effekten har atropin dock komplexa effekter som är beroende av hållningen. Tidigare studier21,22 visade faktiskt att atropin utövade en hypotensiv effekt vid stående ställning, med ett fall i SBP på 10 till 40 mm Hg hos friska vuxna. Hos patienter med vasovagal synkope observerade Weissler et al23,24 att atropin ökade hjärtminutvolymen och blodtrycket i ryggläge men inte i upprätt ställning. Dessa resultat tillskrevs en ganglionär blockering (nikotinisk effekt) av tillräcklig omfattning för att förhindra adekvat vasokonstriktion, vilket resulterade i vaskulär pooling i benen och det splankniska området. Samma mekanism kan vara ansvarig för den långsamma återhämtning av blodtrycket efter upprättstående CSM efter atropin som observerades i denna studie. Eftersom minskningen av det upprättstående SBP efter atropin före CSM var blygsam, i genomsnitt 5 mm Hg i kardioinhibitoriska former och 9 mm Hg i blandade former (tabell 3), är det dock osannolikt att den förändrade den kliniska tolkningen av testet.

Vi drar slutsatsen att en mekanism som liknar den som vi observerade under CSM också förekommer under spontana episoder. Denna kvantifiering av den vasodepressiva komponenten är kliniskt relevant eftersom det har visats att pacemakerbehandling är mindre effektiv när den vasodepressiva effekten är stor, jämfört med den vasodepressiva effekten vid dominerande kardioinhibitorisk form.11,17,25,26 I en tidigare studie fann vi att synkope eller presynkope återkom hos 12 % av de patienter som drabbats av den dominerande kardioinhibitoriska formen och hos 58 % av dem som drabbats av den blandade formen.26 Lopes et al17 visade att blandad CSS var den enda oberoende förutsägelsefaktorn för återkomst av symptom. I avsaknad av en markant vasodepressiv effekt kommer dessutom de flesta patienter med långvarig asystoli att gynnas av enkel, lättimplanterad och mindre kostsam ventrikelstimulering.26 Omvänt kan dominerande vasodepressiva former förhoppningsvis gynnas av att avbryta hypotensiv läkemedelsbehandling, som ofta förskrivs till CSS-patienter på grund av associerade komorbiditeter.7,27

Begränsningar

De ovan nämnda effekterna av atropin på upprättstående blodtryck skulle kunna vara en förvirrande faktor vid tolkningen av resultaten av CSM. Tillfällig sekventiell pacing är en allmänt accepterad metod för att förhindra de förväxlande effekterna av asystoli på det fall i det arteriella trycket som induceras av CSM.25,28 Det är uppenbart att tillfällig sekventiell atrioventrikulär pacing i hög grad skulle öka komplexiteten hos det som annars betraktas som ett icke-invasivt, sängliggande, diagnostiskt förfarande. I klinisk praxis föredras därför atropinadministrering framför tillfällig dubbelkammarpacing för att kvantifiera den vasodepressiva reflexen, eftersom det är enkelt, icke-invasivt och lätt reproducerbart.11 Almquist et al28 fann liknande vasodepressiva effekter hos CSS-patienter som fick atrioventrikulär pacing och hos dem som fick atropin.

Replikerbarheten av CSM:s effekter testades inte hos patienterna som ingick i den här studien. Reproducerbarheten av Symtommetoden hade tidigare testats av oss. I en studie,29 hos 42 patienter med en maximal asystolisk paus som varierade från normal till extremt onormal under den första CSM, fann man en signifikant korrelation (r=0,79) med en andra massage som utfördes 1 timme till 3 månader senare; dessutom fann man överensstämmelse i normala eller onormala svar i 93 % av fallen. I en annan studie11 , där 54 patienter som drabbats av CSS med långvariga asystoliska pauser på 7,7±2,1 s (intervall 3-13), upprepades CSM efter 15 månader och visade en asystolisk paus på 6,5±1,6 s (intervall 3-10); synkope återfanns hos 46 av de 49 (94 %) patienterna och presynkope hos 4 av de övriga 5 (80 %) patienterna. CSM är visserligen ett mycket operatörsberoende test. I den här studien utfördes utvärderingen av ett litet antal sakkunniga operatörer i enlighet med ett exakt standardiserat protokoll inom en strukturerad organisation. Resultaten kunde ha varit annorlunda om testerna hade utförts i andra miljöer. Manuell komprimering av olika undersökare kan ge olika resultat. Reproducerbarheten har ifrågasatts av andra.30 Tidigare studier har använt en sugmetod, som visserligen inte används kliniskt, men som kan vara mer konsekvent.31

Slutsatser

Dessa observationer kan bidra till att klargöra fysiologin hos den mekanism som är ansvarig för symtomen. Genom att tillhandahålla en objektiv mätning av storleken på den vasodepressiva reflexen kommer det standardiserade utförandet av CSM enligt detta protokoll att hjälpa läkare att välja den lämpligaste terapin och hjälpa forskare att utforma framtida studier.

Fotnoter