Biverkningar
Följande biverkningar diskuteras mer i detalj på andra ställen i märkningen:
- Hjärtsvikt
- Grova negativa kardiovaskulära händelser
- Ödem
- Viktökning
- Viktökning
- Hepatiska effekter
- Makulärt ödem
- Frakturer
- Hematologiska effekter
- Ovul ati on
Erfarenhet av kliniska prövningar
På grund av att kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med biverkningsfrekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observeras i praktiken.
Vuxen
I kliniska prövningar har cirka 9 900 patienter med typ 2-diabetes behandlats med AVANDIA.
Korttidsprövningar av AVANDIA som monoterapi och i kombination med andra hypoglykemiska medel: Incidens och typer av biverkningar som rapporterats i kortsiktiga kliniska prövningar av AVANDIA som monoterapi visas i tabell 3.
Tabell 3: Biverkningar (≥5 % i någon behandlingsgrupp) rapporterade av patienter i kortvariga dubbelblinda kliniska prövningar med AVANDIA som monoterapi
Typerna av biverkningar utan hänsyn till kausalitet som rapporterades när AVANDIA användes i kombination med en sulfonureid eller metformin liknade de typer av biverkningar som rapporterades vid monoterapi med AVANDIA.
Händelser av anemi och ödem tenderade att rapporteras oftare vid högre doser och var i allmänhet milda till måttliga i svårighetsgrad och krävde vanligtvis inte att behandlingen med AVANDIA avbröts.
I dubbelblinda studier rapporterades anemi hos 1,9 % av de patienter som fick AVANDIA i monoterapi jämfört med 0,7 % på placebo, 0,6 % på sulfonureider och 2,2 % på metformin. Rapporter om anemi var fler hos patienter som behandlades med en kombination av AVANDIA och metformin (7,1 %) och med en kombination av AVANDIA och en sulfonylurea plus metformin (6,7 %) jämfört med monoterapi med AVANDIA eller i kombination med en sulfonylurea (2,3 %). Lägre hemoglobin/hematokritnivåer före behandling hos patienter som deltog i de kliniska prövningarna med metforminkombination kan ha bidragit till den högre rapporteringsfrekvensen av anemi i dessa prövningar.
I kliniska prövningar rapporterades ödem hos 4,8 % av de patienter som fick AVANDIA i monoterapi jämfört med 1,3 % med placebo, 1,0 % med sulfonureider och 2,2 % med metformin. Rapporteringsfrekvensen av ödem var högre för AVANDIA 8 mg i kombinationer av sulfonureider (12,4 %) jämfört med andra kombinationer, med undantag för insulin. Ödem rapporterades hos 14,7 % av patienterna som fick AVANDIA i insulinkombinationsstudierna jämfört med 5,4 % på enbart insulin. Rapporter om nyinsjuknande eller exacerbation av kongestiv hjärtsvikt förekom i en frekvens på 1 % för enbart insulin och 2 % (4 mg) och 3 % (8 mg)för insulin i kombination med AVANDIA .
I kontrollerade prövningar av kombinationsbehandling medsulfonurea rapporterades milda till måttliga hypoglykemiska symtom, som tycks vara dosrelaterade. Få patienter drogs tillbaka på grund av hypoglykemi ( < 1 %)och få episoder av hypoglykemi ansågs vara allvarliga ( < 1 %)Hypoglykemi var den mest frekvent rapporterade biverkningen i kombinationsförsöken med fast dosinsulin, även om få patienter drogs tillbaka på grund av hypoglykemi (4 av 408 för AVANDIA plus insulin och 1 av 203 för enbart insulin). Frekvensen hypoglykemi, bekräftad genom kapillär blodglukoskoncentration ≤ 50 mg/dL, var 6 % för enbart insulin och 12 % (4 mg) och 14 % (8 mg) för insulin i kombination med AVANDIA.
Långtidsförsök med AVANDIA som monoterapi: En 4- till 6-årig studie (ADOPT) jämförde användningen av AVANDIA (n = 1 456), glyburid (n = 1 441) och metformin (n = 1 454) som monoterapi hos patienter som nyligen diagnostiserats med typ 2-diabetes och som inte tidigare behandlats med antidiabetisk medicinering. I tabell 4 presenteras biverkningar utan hänsyn till kausalitet; frekvenserna är uttryckta per 100 patientår (PY) exponering för att ta hänsyn till skillnaderna i exponering för prövningsläkemedlet i de tre behandlingsgrupperna.
I ADOPT rapporterades frakturer hos ett större antal kvinnor som behandlades med AVANDIA (9,3 %, 2,7/100 patientår) jämfört medglyburid (3,5 %, 1,3/100 patientår) eller metformin (5,1 %, 1,5/100 patientår). Majoriteten av frakturerna hos de kvinnor som fick rosiglitazon rapporterades i överarm, hand och fot. Den observerade incidensen av frakturer hos kvinnliga patienter var likartad i de tre behandlingsgrupperna.
Tabell 4: On-therapy Adverse Events in any Treatment Group Reportedin a 4-to 6-Year Clinical Trial of AVANDIA as Monotherapy (ADOPT)
Long-term Trial of AVANDIA as Combination Therapy(RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) var en multicenter, randomiserad, öppen, icke-inferioritetsstudie med försökspersoner med typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerade med maximala doser av metformin eller sulfonylurea (glyburid, gliclazid, orglimepirid) för att jämföra tiden för att nå den kombinerade kardiovaskulära slutpunkten kardiovaskulär död eller kardiovaskulär sjukhusvistelse mellan patienter som randomiserats till tillägg av AVANDIA jämfört med metformin eller sulfonylurea. Studien omfattade patienter som misslyckats med metformin eller sulfonylurea monoterapi; de som misslyckats med metformin (n = 2 222) randomiserades till att få antingen AVANDIA som tilläggsbehandling (n = 1 117) eller tilläggsbehandling med sulfonylurea (n = 1 105), och de som misslyckats med sulfonylurea (n = 2 225) randomiserades till att få antingen AVANDIA som tilläggsbehandling (n = 1 103) eller tilläggsbehandling med metformin (n = 1 122). Patienterna behandlades för att uppnå HbA1c ≤ 7 % under hela studien.
Medianåldern för patienterna i denna studie var 58 år, 52 % var män och den genomsnittliga uppföljningstiden var 5,5 år. AVANDIA visade sig inte vara bättre än aktiv kontroll för den primära slutpunkten kardiovaskulär sjukhusvistelse eller kardiovaskulär död (HR 0,99, 95 % KI:0,85-1,16). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna för sekundära slutpunkter med undantag för hjärtsvikt (se tabell 5). Förekomsten av hjärtsvikt var signifikant större bland de patienter som randomiserats till AVANDIA.
Tabell 5: Kardiovaskulära (CV) resultat för RECORD-studien
Det fanns en ökad förekomst av benfrakturer för de försökspersoner som randomiserats till AVANDIA i tillägg till metformin eller sulfonurea jämfört med de som randomiserats till metformin plus sulfonurea (8,3 % jämfört med 5,3 %) . Majoritetenav frakturer rapporterades i övre extremiteter och distala nedre extremiteter. Risken för frakturer verkade vara högre hos kvinnor i förhållande till kontrollgruppen (11,5 % jämfört med 6,3 %) än hos män i förhållande till kontrollgruppen (5,3 % jämfört med 4,3 %). Ytterligare data är nödvändiga för att avgöra om det finns en ökad risk för frakturer hos män efter en längre uppföljningsperiod.
Pediatrisk
AVANDIA har utvärderats med avseende på säkerhet i en enda, aktivt kontrollerad prövning av pediatriska patienter med typ 2-diabetes där 99 behandlades med AVANDIA och 101 behandlades med metformin. De vanligastebiverkningar (>10 %) utan hänsyn till kausalitet för antingen AVANDIA eller metformin var huvudvärk (17 % jämfört med 14 %), illamående (4 % jämfört med 11 %), nasofaryngit (3 % jämfört med 12 %) och diarré (1 % jämfört med 13 %). I denna studie rapporterades ett fall av diabetisk ketoacidos i metformingruppen. Dessutom fanns det 3 patienter i rosiglitazongruppen som hade FPG på cirka 300 mg/dL, 2+ ketonuri och en förhöjd anjongap.
Laboratorieavvikelser
Hematologiskt
Sänkningar av genomsnittligt hemoglobin och hematokrit inträffade på ett adose-relaterat sätt hos vuxna patienter som behandlades med AVANDIA (genomsnittliga minskningar iindividuella prövningar så mycket som 1,0 g/dL hemoglobin och så mycket som 3,3 %hematokrit). Förändringarna inträffade främst under de första 3 månaderna efter påbörjad behandling med AVANDIA eller efter en dosökning av AVANDIA. Tidsförloppet och omfattningen av minskningarna var liknande hos patienter som behandlades med en kombination av AVANDIA och andra hypoglykemiska medel eller monoterapi medAVANDIA. Nivåerna av hemoglobin och hematokrit före behandling var lägre hos patienter i kombinationsstudier med metformin och kan ha bidragit till den högre rapporteringsfrekvensen av anemi. I en enda studie på pediatriska patienter rapporterades minskningar av hemoglobin och hematokrit (genomsnittliga minskningar på 0,29 g/dL respektive 0,95 %). Små minskningar av hemoglobin och hematokrit har också rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med AVANDIA. Antalet vita blodkroppar minskade också något hos vuxna patienter som behandlades med AVANDIA. Minskningar i hematologiska parametrar kan vara relaterade till ökad plasmavolym som observerats vid behandling med AVANDIA.
Lipider
Förändringar i serumlipider har observerats efter behandling med AVANDIA hos vuxna . Små förändringar i serumlipidparametrar rapporterades hos barn som behandlades med AVANDIA i 24 veckor.
Serumtransaminasnivåer
I kliniska prövningar före godkännandet av 4 598 patienter som behandlades med AVANDIA (3 600 patientår av exponering) och i en långtidsstudie på 4-6 år hos 1 456 patienter som behandlades med AVANDIA (4 954 patientår av exponering) fanns det inga tecken på läkemedelsinducerad hepatotoxicitet.
I kontrollerade studier före godkännandet hade 0,2 % av de patienter som behandlades med AVANDIA förhöjda ALT-värden >3 gånger den övre gränsen för normalvärdet jämfört med 0,2 % på placebo och 0,5 % på aktiva komparatorer. ALT-förhöjningarna hos patienter som behandlades med AVANDIA var reversibla. Hyperbilirubinemi påträffades hos 0,3 % av de patienter som behandlades med AVANDIA jämfört med 0,9 % som behandlades med placebo och 1 % hos patienter som behandlades med aktiva komparatorer. I kliniska prövningar före godkännandet förekom inga fall av idiosynkratiska läkemedelsreaktioner som ledde till leversvikt.
I RECORD-studien hade patienter som randomiserats till AVANDIA utöver metformin eller sulfonylurea (10 849 patientårsexponering) och tometformin plus sulfonylurea (10 209 patientårsexponering) en andel ALT-höjning till ≥3 gånger den övre gränsen för normalvärdet på ca 0.2 respektive 0,3 per 100 patientårsexponering.
Erfarenheter efter marknadsintroduktion
Inom de biverkningar som rapporterats från kliniska prövningar har de händelser som beskrivs nedan identifierats under användning av AVANDIA efter godkännandet. Eftersom dessa händelser rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller att alltid fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.
I patienter som får behandling med tiazolidindioner har allvarligabiverkningar med eller utan dödlig utgång, potentiellt relaterade till volymexpansion (t.ex, kongestiv hjärtsvikt, lungödem och pleurautgjutningar) har rapporterats.
Det finns rapporter efter marknadsintroduktion med AVANDIA om hepatit, leverenzymförhöjningar till 3 eller fler gånger den övre gränsen för normalvärde och leversvikt med och utan dödlig utgång, även om orsakssambandet inte har fastställts.
Det finns rapporter efter marknadsintroduktion med AVANDIA om utslag, pruritus, urtikaria, angioödem, anafylaktisk reaktion, Stevens-Johnsons syndrom.
Läs hela FDA:s ordningsinformation för Avandia (rosiglitazomaleat)