Allmänt som en del av immunförsvaret känner antikroppar igen och neutraliserar invaderande patogener. De olika antikroppsklasserna definieras av de olika tunga kedjor de bär inom sin antikroppsstruktur, där varje antikroppsklass utövar distinkta effektorfunktioner som gör det möjligt för dem att tränga in i olika vävnader i kroppen och rekrytera en viss varierad uppsättning effektorceller i immunförsvaret.
Antikroppsproducerande B-celler kan växla den klass av immunglobulin som de producerar genom en inducerbar genomisk rearrangeringsprocess som kallas klassväxlingsrekombination. Denna genetiska rekombination kan ske i två riktningar – om den korrekta omläggningen sker uppstår en produktiv gen som kodar för en ny immunglobulinklass, den andra riktningen förhindrar immunglobulinproduktion. Teoretiskt sett har dessa två händelser lika stor sannolikhet att inträffa, vilket resulterar i en misslyckandefrekvens på 50 %, vilket skulle begränsa antikroppssvarens effektivitet. Ny forskning visar dock att immunsystemet är mycket effektivare än bara slumpen, med en framgångsfrekvens på 90 % till förmån för funktionella omarrangemang vid klassväxling.
Den första klassen av immunglobuliner som produceras som en del av ett immunsvar är IgM. Den tunga μ-kedjan i dessa molekyler är det som betecknar dem som IgM. När immunsvaret fortskrider ändras de immunglobuliner som produceras av B-cellerna från att huvudsakligen bestå av IgM till IgG-, IgE- eller IgA-klasser beroende på infektionstypen. IgG, IgE och IgA har sina egna tunga kedjetyper, γ, ε respektive α, som anger deras klass, och varje klass är förknippad med en annan funktion; IgG-immunoglobuliner är effektiva mot bakterie- eller virusinfektioner, IgA-immunoglobuliner är de primära effektorerna i slemhinneimmunförsvaret och IgE-immunoglobuliner är effektiva mot vissa parasiter och är ofta förknippade med allergier och astma.
Generna som kodar för de konstanta regionerna i varje klass av tunga immunglobulinkedjor föregås alla av en distinkt repetitiv omkopplingssekvens – Sμ, Sγ, Sε och Sα. Under klassväxlingen skapar enzymet aktiveringsinducerat deaminas DNA-strängbrott vid Sμ- och en annan S-region. Dessa DNA-strängar repareras sedan med hjälp av icke-homologous end joining för att ge en orientering som i 90 % av fallen ger upphov till en ny konstant region i stället för IgM-immunoglobulinklassen medan den mellanliggande sekvensen cirkulariseras och excideras, eller i bara 10 % av fallen inaktiverar antikroppsgenen genom att den inkorporeras i en inverterad orientering.
Knockout-celler för DNA-reparationsfaktorn ATM-kinas, som koordinerar svaret på aktiveringsinducerade deaminas-DNA-brott, uppvisade en minskad orienteringsbias vid byte av immunoglobulinklass. Dessutom visade sig uttrycket av de DNA-bindande proteinerna H2AX, Rif-1 och 53BP-1, som förhindrar att trasiga DNA-strängar återskapas, vilket främjar icke-homologous end joining, ha en positiv inverkan på orienteringsförskjutningen vid växling av immunoglobulinklass. Författarna till studien föreslår att inhibering av ändresektion accentuerar en inneboende predisposition för klassväxlingsrekombination att fortsätta i en specifik riktning. Den föredragna riktningen för dessa rekombinationshändelser dikteras av topologin hos den tunga kedjans genelement och gör det möjligt för icke-homolog slutförbindelse att reparera brott som inte är korrekt parade och som skulle kunna förenas i båda riktningarna.
Det enda andra kända exemplet på orienteringsfördelad DNA-rekombination är VDJ-rekombination, som också fungerar inom B-celler för att variera antikroppssekvensen för att uppnå antigenigenigenkänning. De mekanismer som ligger till grund för dessa processer är dåligt kända, men det verkar som om de båda har utvecklats för att vara så effektiva som möjligt för att säkerställa produktionen av antikroppar och ge ett effektivt immunsvar.