På grund av den höga infektionskänsligheten är antibiotika de mest använda läkemedlen för nyfödda. Resultatet av antibiotikaanvändning kan dock starkt påverkas av det nyfödda barnets speciella fysiologi, som kännetecknas av den känsliga anpassningsprocessen från intra- till extrauterint liv. Ytterligare viktiga faktorer som kan påverka antibiotikabehandlingen är gestationsålder, födelsevikt, intrauterin tillväxtbegränsning, kronologisk ålder och framför allt omogenhet i njur- och leverfunktionen. Dosering, tidpunkt och administreringsväg måste därför noggrant beakta den neonatala variationen i biotillgänglighet, distribution, metabolism, biotransformation och utsöndring. Finjustering av dosering och behandlingstid bör baseras på farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar. Trots betydande variationer i sepsisens etiologi är den bästa initiala empiriska behandlingen av en misstänkt systemisk infektion fortfarande, liksom för flera år sedan, kombinationen av ampicillin och gentamicin. Andra mycket effektiva och användbara antibiotika, t.ex. cefalosporiner, karbanepemer eller glykopeptider, bör administreras med omdöme till spädbarn, i enlighet med rekommendationerna om begränsad användning, för att uppnå maximal effekt och minimal toxicitet. Slutligen har makrolidantibiotika på grund av sina speciella egenskaper nyligen föreslagits för andra indikationer än den antibakteriella aktiviteten. Användning av oralt erytromycin för behandling av gastrointestinal dysmotilitet hos för tidigt födda barn skulle kunna minska förekomsten av parenteral nutritionsassocierad kolestas med nästan 50 %, medan azitromycin, på grund av de kombinerade antibiotiska och antiinflammatoriska effekterna, framgångsrikt har använts i en pilotstudie hos spädbarn med extremt låg födelsevikt för att förebygga bronkopulmonell dysplasi.