Anatomi och fysiologi II

Det här avsnittet handlar om hur immunförsvaret går fel. När det går överstyr och blir för svagt eller för starkt leder det till ett sjukdomstillstånd. De faktorer som upprätthåller immunologisk homeostas är komplexa och ofullständigt förstådda.

Immundefekter

Som du har sett är immunsystemet ganska komplext. Det har många vägar som använder många celltyper och signaler. Eftersom det är så komplext finns det många sätt för det att gå fel. Ärftliga immunbrister uppstår på grund av genmutationer som påverkar specifika komponenter i immunförsvaret. Det finns också förvärvade immunbrister med potentiellt förödande effekter på immunförsvaret, t.ex. hiv.

Ärvda immunbrister

En förteckning över alla ärvda immunbrister ligger långt utanför ramen för den här boken. Listan är nästan lika lång som listan över celler, proteiner och signalmolekyler i själva immunsystemet. Vissa brister, t.ex. för komplement, orsakar endast en högre känslighet för vissa gramnegativa bakterier. Andra är allvarligare i sina konsekvenser. Den allvarligaste av de ärftliga immunbristerna är säkerligen svår kombinerad immunbristsjukdom (SCID). Denna sjukdom är komplex eftersom den orsakas av många olika genetiska defekter. Det som grupperar dem är det faktum att både B- och T-cellsarmen i det adaptiva immunsvaret påverkas.

Barn med denna sjukdom dör vanligen av opportunistiska infektioner under sitt första levnadsår om de inte får en benmärgstransplantation. Ett sådant förfarande hade ännu inte fulländats för David Vetter, ”pojken i bubblan”, som behandlades för SCID genom att han var tvungen att leva nästan hela sitt liv i en steril plastkokong under de 12 år som gick innan han dog av en infektion 1984. En av de egenskaper som gör att benmärgstransplantationer fungerar så bra som de gör är den proliferativa förmågan hos de hematopoietiska stamcellerna i benmärgen. Endast en liten mängd benmärg från en frisk donator ges intravenöst till mottagaren. Den finner sin egen väg till benet där den befolkar det och så småningom återskapar patientens immunsystem, som vanligtvis förstörs i förväg genom behandling med strålning eller kemoterapeutiska läkemedel.

Nya behandlingar av SCID med hjälp av genterapi, där icke-defekta gener förs in i celler som tas från patienten och ges tillbaka, har den fördelen att de inte behöver den vävnadsmatchning som krävs för standardtransplantationer. Även om detta tillvägagångssätt inte är en standardbehandling är det lovande, särskilt för dem där standardtransplantation av benmärg har misslyckats.

Human Immunodeficiency Virus/AIDS

Och även om många virus orsakar undertryckande av immunförsvaret är det bara ett som slår ut det helt och hållet, och det är det tidigare nämnda HIV. Det är värt att diskutera biologin hos detta virus, som kan leda till den välkända aids, så att man kan förstå alla dess effekter på immunförsvaret. Viruset överförs via sperma, vaginala vätskor och blod, och kan smittas genom riskfyllda sexuella beteenden och genom att intravenösa narkotikamissbrukare delar nålar. Det finns ibland, men inte alltid, influensaliknande symtom under de första 1-2 veckorna efter smittan. Detta följs senare av serokonversion. De anti-HIV-antikroppar som bildas vid serokonversionen ligger till grund för de flesta inledande hiv-screeningar som görs i USA. Eftersom serokonversionen tar olika lång tid hos olika individer ges flera aidstester med flera månaders mellanrum för att bekräfta eller utesluta möjligheten av infektion.

Efter serokonversionen sjunker mängden virus som cirkulerar i blodet och stannar på en låg nivå i flera år. Under denna tid sjunker nivåerna av CD4+-celler, särskilt hjälpartade T-celler, stadigt, tills immunförsvaret vid någon tidpunkt är så svagt att opportunistisk sjukdom och så småningom döden blir följden. CD4 är den receptor som hiv använder för att ta sig in i T-celler och föröka sig. Med tanke på att CD4+ hjälpande T-celler spelar en viktig roll i andra i T-cellernas immunsvar och antikroppssvar, borde det inte vara någon överraskning att båda typerna av immunsvar så småningom äventyras allvarligt.

Bearbetningen av sjukdomen består av läkemedel som riktar sig mot viralt kodade proteiner som är nödvändiga för viral replikation men som saknas i normala mänskliga celler. Genom att angripa själva viruset och skona cellerna har detta tillvägagångssätt lyckats förlänga livet för hiv-positiva personer avsevärt. Å andra sidan har utvecklingen av ett hiv-vaccin pågått i 30 år och är fortfarande flera år bort. Eftersom viruset muterar snabbt för att undkomma immunförsvaret har forskarna letat efter delar av viruset som inte förändras och därmed skulle vara bra måltavlor för en vaccinkandidat.

Överkänslighet

Ordet ”överkänslighet” betyder helt enkelt att man är känslig utöver normala nivåer av aktivering. Allergier och inflammatoriska reaktioner på icke patogena miljösubstanser har observerats sedan historiens början. Överkänslighet är en medicinsk term som beskriver symtom som man nu vet att de orsakas av immunitetsmekanismer som inte är relaterade till varandra. Det är ändå användbart för den här diskussionen att använda de fyra typerna av överkänslighet som en vägledning för att förstå dessa mekanismer. Figur 1 och tabell 1 ger en översikt över fyra typer av överkänslighet:

Tabell 1. Komponenter i immunsystemet orsakar fyra typer av överkänslighet.
Typ I: IgE-medierad överkänslighet	Typ II: IgG-medierad cytotoxisk överkänslighet	Typ III: Immunkomplexmedierad överkänslighet	Typ IV: Cellmedierad överkänslighet
IgE är bundet till mastceller via sin Fc-del. När ett allergen binder till dessa antikroppar inducerar korsbindning av IgE degranulering.	Cellerna förstörs av den bundna antikroppen, antingen genom aktivering av komplement eller av en cytotoxisk T-cell med en Fc-receptor för antikroppen (ADCC).	Antigen-antikroppskomplex deponeras i vävnader, vilket orsakar aktivering av komplement, vilket lockar neutrofiler till platsen.	Th1-celler utsöndrar cytokiner som aktiverar makrofager och cytotoxiska T-celler och kan orsaka makrofagansamling på platsen.
Förorsakar lokaliserad och systemisk anafylaxi, säsongsallergier, inklusive hösnuva, födoämnesallergier, till exempel mot skaldjur och jordnötter, nässelutslag och eksem.	Röda blodkroppar som förstörs av komplement och antikroppar under en transfusion av felanpassade blodtyper eller under erytroblastosis fetalis	De vanligaste formerna av immunkomplexsjukdom ses vid glomerulonefrit, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus.	De vanligaste formerna är kontaktdermatit, tuberkulinreaktion och autoimmuna sjukdomar som diabetes mellitus typ I, multipel skleros och reumatoid artrit.

Observera att typerna I-III är B-cellsmedierade, medan typ IV-överkänslighet uteslutande är ett T-cellfenomen.

Omedelbar (typ I) överkänslighet

Antenner som orsakar allergiska reaktioner kallas ofta för allergener. Specificiteten hos den omedelbara överkänslighetsreaktionen bygger på att allergenspecifikt IgE binds till mastcellsytan. Processen att producera allergenspecifikt IgE kallas sensibilisering och är en nödvändig förutsättning för att symtomen på omedelbar överkänslighet ska uppstå. Allergier och allergisk astma medieras av mastcellsdegranulering som orsakas av korsbindningen av de antigenspecifika IgE-molekylerna på mastcellsytan. De mediatorer som frigörs har olika vasoaktiva effekter som redan diskuterats, men de viktigaste symtomen på inhalerade allergener är näsödem och rinnande näsa som orsakas av den ökade kärlpermeabiliteten och det ökade blodflödet i näsans blodkärl. Eftersom dessa mediatorer frigörs med mastcellsdegranulering är typ I-överkänslighetsreaktioner vanligtvis snabba och inträffar inom bara några minuter, därav termen omedelbar överkänslighet.

De flesta allergenerna är i sig icke-patogena och därför ofarliga. Vissa individer utvecklar milda allergier, som vanligtvis behandlas med antihistaminer. Andra utvecklar allvarliga allergier som kan orsaka en anafylaktisk chock, som potentiellt kan vara dödlig inom 20 till 30 minuter om den inte behandlas. Detta blodtrycksfall (chock) med åtföljande sammandragningar av bronkernas glatta muskulatur orsakas av systemisk mastcellsdegranulering när ett allergen äts (t.ex. skaldjur och jordnötter), injiceras (genom ett bistick eller genom att man får penicillin) eller inhaleras (astma). Eftersom adrenalin höjer blodtrycket och slappnar av i bronkernas glatta muskulatur används det rutinmässigt för att motverka effekterna av anafylaxi och kan vara livräddande. Patienter med kända allvarliga allergier uppmuntras att alltid ha automatiska adrenalininjektorer med sig, särskilt när de är borta från lättillgängliga sjukhus.

Allergologer använder hudtestning för att identifiera allergener vid typ I-överkänslighet. Vid hudtestning injiceras allergenextrakt i epidermis, och ett positivt resultat i form av en mjuk, blek svullnad på platsen omgiven av en röd zon (kallad wheal and flare response), som orsakas av frisättning av histamin och granulmediatorer, inträffar vanligtvis inom 30 minuter. Det mjuka centret beror på att vätska läcker från blodkärlen och rodnaden orsakas av det ökade blodflödet till området som beror på att de lokala blodkärlen på platsen utvidgas.

Typ II- och typ III-överkänslighet

Typ II-överkänslighet, som innebär IgG-medierad lysis av celler genom komplementproteiner, uppträder vid mismatchade blodtransfusioner och blodkompatibilitetssjukdomar som erytroblastosis fetalis (se avsnitt om transplantation). Typ III-överkänslighet förekommer vid sjukdomar som systemisk lupus erythematosus, där lösliga antigener, mestadels DNA och annat material från kärnan, och antikroppar ackumuleras i blodet till den grad att antigenet och antikroppen fälls ut längs blodkärlens slemhinnor. Dessa immunkomplex fastnar ofta i njurar, leder och andra organ där de kan aktivera komplementproteiner och orsaka inflammation.

Delayed (Type IV) Hypersensitivity

Delayed hypersensitivity, eller typ IV-hypersensitivitet, är i princip ett vanligt cellulärt immunförsvar. Vid fördröjd överkänslighet kallas den första exponeringen för ett antigen för sensibilisering, så att det vid förnyad exponering uppstår ett sekundärt cellulärt svar som utsöndrar cytokiner som rekryterar makrofager och andra fagocyter till platsen. Dessa sensibiliserade T-celler av Th1-klass kommer också att aktivera cytotoxiska T-celler. Den tid det tar för denna reaktion att inträffa står för den 24 till 72 timmar långa fördröjningen i utvecklingen.

Det klassiska testet för fördröjd överkänslighet är tuberkulintestet för tuberkulos, där bakterieproteiner från M. tuberculosis injiceras i huden. Ett par dagar senare indikeras ett positivt test av ett upphöjt rött område som är hårt vid beröring, en så kallad induration, som är en följd av det cellulära infiltratet, en ansamling av aktiverade makrofager. Ett positivt tuberkulintest innebär att patienten har utsatts för bakterien och uppvisar ett cellulärt immunsvar mot den.

En annan typ av fördröjd överkänslighet är kontaktkänslighet, där ämnen som t.ex. metallen nickel orsakar ett rött och svullet område vid kontakt med huden. Individen måste tidigare ha varit sensibiliserad mot metallen. Ett mycket allvarligare fall av kontaktkänslighet är giftig murgröna, men många av de värsta symtomen på reaktionen är förknippade med giftigheten hos dess oljor och är inte T-cellsmedierade.

Autoimmuna reaktioner

De värsta fallen av att immunförsvaret överreagerar är autoimmuna sjukdomar. På något sätt bryts toleransen ner och immunförsvaret hos personer med dessa sjukdomar börjar angripa sin egen kropp och orsakar betydande skador. Den utlösande faktorn för dessa sjukdomar är oftast okänd, och behandlingarna bygger vanligen på att lösa symptomen med hjälp av immunosuppressiva och antiinflammatoriska läkemedel, t.ex. steroider. Dessa sjukdomar kan vara lokaliserade och förlamande, som vid reumatoid artrit, eller diffusa i kroppen med flera symtom som skiljer sig åt hos olika individer, som vid systemisk lupus erythematosus.

Miljöutlösande faktorer verkar spela stora roller vid autoimmuna reaktioner. En förklaring till toleransupplösningen är att efter vissa bakterieinfektioner korsreagerar ett immunsvar mot en komponent i bakterien med en självantigen. Denna mekanism ses vid reumatisk feber, ett resultat av infektion med Streptococcus-bakterier, som orsakar streptokocker i halsen. Antikropparna mot denna patogens M-protein korsreagerar med en antigen komponent i hjärtats myosin, ett viktigt kontraktilt protein i hjärtat som är avgörande för dess normala funktion. Antikroppen binder till dessa molekyler och aktiverar komplementproteiner, vilket orsakar skador på hjärtat, särskilt på hjärtklaffarna. Å andra sidan föreslår vissa teorier att det faktum att man har flera vanliga infektionssjukdomar faktiskt förhindrar autoimmuna reaktioner. Det faktum att autoimmuna sjukdomar är sällsynta i länder som har en hög förekomst av infektionssjukdomar stöder denna idé, ett annat exempel på hygienhypotesen som diskuterades tidigare i detta kapitel.

Det finns också genetiska faktorer i autoimmuna sjukdomar. Vissa sjukdomar är förknippade med de MHC-gener som en individ uttrycker. Anledningen till detta samband är sannolikt att om ens MHC-molekyler inte kan presentera ett visst självantigen kan inte just den autoimmuna sjukdomen uppstå. Totalt sett finns det mer än 80 olika autoimmuna sjukdomar, som är ett betydande hälsoproblem hos äldre. I tabellen nedan listas flera av de vanligaste autoimmuna sjukdomarna, de antigener som är måltavlor och den del av det adaptiva immunsvaret som orsakar skadan.

Tabell 2. Autoimmuna sjukdomar
Sjukdom	Autoantigen	Symtom
Celiaki	Teleskalv. transglutaminas	Skador på tunntarmen
Diabetes mellitus typ I	Beta-celler i bukspottkörteln	Låg insulinproduktion; oförmåga att reglera serumglukos
Graves sjukdom	Receptorn för sköldkörtelstimulerande hormon (antikroppen blockerar receptorn)	Hypertyreoidism
Hashimotos tyreoidit	Tyroidea-stimulerande hormonreceptor (antikropp efterliknar hormonet och stimulerar receptorn)	Hypotyreoidism
	Lupus erythematosus	Nukleärt DNA och proteiner	Skador på många kroppssystem
Myasthenia gravis	Acetylcholin receptor i neuromuskulära korsningar	Debiliterande muskelsvaghet
Rheumatoid artrit	Joint capsule antigener	Kronisk inflammation i leder

Kapitelgenomgång

Immunresponsen kan vara under-reaktiv eller överreaktiv. Undertryckt immunitet kan bero på nedärvda genetiska defekter eller på att man fått virus. Överreaktiva immunsvar inkluderar överkänslighet: B-cell- och T-cellsmedierade immunreaktioner som är utformade för att kontrollera patogener, men som leder till symtom eller medicinska komplikationer. De värsta fallen av överreaktiva immunsvar är autoimmuna sjukdomar, där en individs immunsystem angriper sin egen kropp på grund av att den immunologiska toleransen bryts ned. Dessa sjukdomar är vanligare hos äldre personer, så att behandla dem kommer att bli en utmaning i framtiden i takt med att den äldre befolkningen i världen ökar.

Självkontroll

Svar på frågan/frågorna nedan för att se hur väl du har förstått de ämnen som behandlades i det föregående avsnittet.

Glossar

fördröjd överkänslighet: (typ IV) T-cellsmedierat immunsvar mot patogener som infiltrerar interstitiella vävnader, vilket orsakar cellinfiltrat

Medelbar överkänslighet: (typ I) IgE-medierad mastcellsdegranulering orsakad av korsbindning av yt-IgE med antigen

sensibilisering: första exponeringen för ett antigen

svår kombinerad immunbristsjukdom (SCID): genetisk mutation som påverkar både T- och B-cellernas grenar av immunsvaret

typ I-överkänslighet: omedelbar reaktion medierad av mastcellsdegranulering orsakad av tvärbindning av antigenspecifika IgE-molekyler på mastcellsytan

Typ II-överkänslighet: cellskada orsakad av antikroppsbindning och aktivering av komplement, vanligen mot röda blodkroppar

Typ III-överkänslighet: vävnadsskada orsakad av deponering av antikropps-antigen-(immunkomplex) följt av aktivering av komplement