[105] Är cyklobenzaprin användbart mot smärta?

Cyklobenzaprin är en tricyklisk molekyl som upptäcktes 1956 och som är strukturellt besläktad med amitriptylin och imipramin. Den utvärderades först som ett möjligt lugnande medel och noterades ha atropinliknande egenskaper hos djur.1 I Kanada planerade Merck Frosst Research Laboratories att cyklobenzaprin skulle användas som ett centralt aktivt skelettmuskelavslappnande medel.2 Det stod dock snart klart att trots att det var lugnande och antimuskariniskt var cyklobenzaprin inte användbart för spasticitet3 eller för rigiditet vid Parkinsons sjukdom4.

Health Canada godkände cyklobenzaprin för kortvarig användning (< 3 veckor) som ett komplement till vila och sjukgymnastik för att lindra muskelspasmer i samband med akuta, smärtsamma muskuloskeletala tillstånd.5 Det fann så småningom en stor nordamerikansk marknad6, men var inte licensierat i de flesta europeiska länder. I denna skrivelse granskas bevisen för fördelar och nackdelar med cyklobenzaprin för vanliga smärtindikationer, jämfört med placebo.

Användning i BC

Under 2016 fyllde över 118 000 invånare i British Columbias minst ett recept på cyklobenzaprin. Över 71 000 var förstagångsanvändare (inom 365 dagar). Nästan 300 000 totala recept fylldes, med en genomsnittlig dos på 17 mg/dag och en initial varaktighet på 15 dagar. Påfyllningar hade en genomsnittlig varaktighet på 60 dagar, och över 8 600 personer tog det kontinuerligt.7 De årliga utgifterna för cyklobenzaprin i BC 2016 var 3,9 miljoner dollar, varav PharmaCare betalade 1,5 miljoner dollar. Ingredienskostnaden för en 10 mg tablett är 0,40 dollar.

Farmakologi och farmakokinetik

Den genomsnittliga terminala elimineringshalveringstiden för cyklobenzaprin hos friska frivilliga är minst 18 timmar (intervall 8-37 timmar)8 men kan vara så lång som 30 timmar5. Plasmakoncentrationen kan öka upp till två gånger hos äldre personer eller personer med lätt nedsatt leverfunktion, för vilka monografin rekommenderar dosreduktion5.

Evidens från RCT

Vi identifierade 46 placebokontrollerade RCT av cyklobenzaprin vid muskelspasmer/smärta i nacke eller rygg eller vid fibromyalgi och kunde hämta och bedöma data från 40.9-28 Med undantag för 1 studie med en varaktighet > 18 dagar gällde alla behandlingsperioder på endast 7-14 dagar.9 Vi bedömde att alla RCT:er hade en hög risk för bias på grund av möjlig förlust av blindning. Majoriteten av prövningarna använde subjektiva, icke validerade, läkarbedömda bedömningar av smärta och funktion. Alla prövningar finansierades av tillverkarna av cyklobenzaprin. På grund av denna risk för bias kan vi inte med säkerhet uppskatta den verkliga omfattningen av eventuella effekter på smärta eller funktion.

De flesta patienter har ingen nytta, men vissa upplever snabb lindring

Akut smärta (< 30 dagar)

Åtta av de 46 RCT:erna som gick att återfinna inkluderade patienter med akuta muskelspasmer och smärta i nacke och/eller rygg. Baserat på tillgänglig evidens är vår mest optimistiska uppskattning av nyttan ett antal som behövs för att behandla (NNT) på 4-7 under 10-14 dagar för att uppnå läkarbedömd ”måttlig till markant förbättring”.10,13,17,19,21,24 Cyklobenzaprin börjar verka under de fyra första behandlingsdagarna, men eventuella fördelar jämfört med placebo minskar i slutet av den första veckan, vilket överensstämmer med naturlig återhämtning.

Nej akut smärta (> 30 dagar)

Tre RCT:er inkluderade patienter med muskelspasmer och smärta i nacke och/eller rygg som hade varat i minst 30 dagar.6,9,12 20 studier (rapporterade i en publikation) använde en blandad population med smärta som varade i 13-350 dagar.18 Vår mest optimistiska uppskattning av nyttan är en NNT på 3-4 under 14 dagar för att erhålla läkarbedömd ”måttlig till markant förbättring”. Alla 23 RCT:er för icke-akut smärta behandlade patienter i endast 2 veckor6,9,12,18 men endast en RCT rapporterade läkemedelseffekter innan studien avslutades. Jämfört med placebo observerades fördelar med cyklobenzaprin redan efter 7 dagar för objektivt uppmätta parametrar (t.ex. muskelspasmer, lokal smärta, ömhet vid palpation, rörelsebegränsning), och dessa bibehölls fram till försökets slut efter 14 dagar12 .

Fibromyalgi

I sex placebokontrollerade RCT:er studerades cyklobenzaprin för fibromyalgi, med olika definitioner av tillståndet.11,14,15,20,22,23 Försökens varaktighet varierade från 4 veckor till 6 månader, med bedömning av effekterna av cyklobenzaprin tidigast efter en vecka. I en 3-månadersstudie verkade cyklobenzaprin förbättra symtomen mer än placebo efter en vecka för flera resultat, t.ex. patienternas självbedömningar av sömn, smärta och varaktighet av smärta och stelhet på morgonen.11 Vår mest optimistiska uppskattning av nyttan av cyklobenzaprin är en NNT på 7-8 för att erhålla måttlig till markant eller ”signifikant” läkarbedömd förbättring efter 3 månader.

Dosrespons

Sex placebokontrollerade RCT med dosjämförelser hos patienter med smärta identifierades.13,16,17,23 I två RCT var cyklobenzaprin 5 mg TID lika effektivt som 10 mg TID, men den lägre dosen gav mindre sedering.13,16 NNT för betydande smärtlindring var cirka 6-7 vid dag 4.13 I en dubbelblind crossover-studie vid fibromyalgi jämfördes cyklobenzaprin 10 mg dagligen vid sänggåendet med 10 mg tre gånger dagligen.23 Den högre dosen och frekvensen orsakade betydligt fler biverkningar utan någon ytterligare analgesi.23 I en RCT studerades fyra grupper: en gång dagligen 15 mg med förlängd frisättning (ER), en gång dagligen 30 mg ER, 10 mg tre gånger dagligen eller placebo.17 Andelen patienter som rapporterade ”bra eller utmärkt” svar för hjälp med medicineringen var liknande mellan behandlingsgrupperna 15 mg ER, 30 mg ER och 10 mg tre gånger dagligen.17

Skador av cyklobenzaprin

Avbrott på grund av biverkningar var genomgående högre med cyklobenzaprin än med placebo. De vanligast rapporterade biverkningarna var CNS-depressiva effekter som sömnighet/trötthet och yrsel och antimuskariniska effekter som muntorrhet. Vi uppskattar antalet som behövs för att skada (NNH) till 4-5 under 14 dagar för att orsaka minst en biverkning, vilket kan förväntas efter den första dosen. Detta underskattar troligen de verkliga skadorna eftersom personer med högre risk att drabbas av biverkningar uteslöts från RCT:erna. Därför är det mindre troligt att anti-muskariniska effekter, t.ex. försämrad visuell ackommodation, ökad karies eller tandköttssjukdom, försämrad tömning av urinblåsan eller förstoppning, har fångats upp i dessa kortvariga prövningar. Klinisk erfarenhet, databasstudier och andra bevis ger upphov till farhågor om att långvarig användning av antimuskarinläkemedel kan orsaka permanenta skador på hjärnan, t.ex. en högre förekomst av senare demens.28,29,30

Avbrytande av cyklobenzaprin

På grund av dess långa elimineringshalveringstid bör dosnedtrappning vara onödig efter kortvarig användning.5,8 Vi identifierade inga fallrapporter om abstinenser.

Slutsatser

• I B.C. förskrivs cyklobenzaprin för akut smärta i högre doser och under längre tid än nödvändigt, och förskrivs ofta för icke-godkänd långtidsanvändning.
• Det finns inga övertygande bevis för att cyklobenzaprin är ett muskelavslappnande medel. Effekter på smärta eller allmän funktion är sannolikt resultatet av sedering.
• Om det förskrivs ska en dos på 5 mg vid sänggåendet prövas först. Evidens tyder på titrering baserat på respons och tolerabilitet till en maximal dos på 15 mg/dag, i högst en vecka.

1. Schwartz MM (chefsdomare). Merck & Co., Inc. mot Danbury Pharmacal, Inc. 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; tillgänglig den 8 juni 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Cyklobenzaprin: nytt centralt verkande skelettmuskelavslappnande medel. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Bedömning av cyklobenzaprin vid behandling av spasticitet. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Läkemedel som påverkar rörelsestörningar. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Cyklobenzaprin kanadensisk produktmonografi. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare data, artighet av Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group och B.C. Ministry of Health (personlig kommunikation).
8. US FDA. Flexeril (cyklobenzaprin HCl) tabletter. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Cyklobenzaprinhydroklorid effekt av skelettmuskelspasmer i ländryggen och nacken: två dubbelblinda kontrollerade kliniska och laboratorieundersökningar. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Akut ryggsmärta och spasmer. En kontrollerad multicenterstudie av kombinerade smärtstillande och kramplösande medel. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. En dubbelblind kontrollerad studie. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Cyklobenzaprin vid behandling av spasmer i skelettmusklerna vid osteoartrit i hals- och ländryggen. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Jämförelse av amitriptylin, cyklobenzaprin och placebo vid behandling av fibromyalgi. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. Plasmaendorfin-, prostaglandin- och katekolaminprofilen hos patienter med fibrosit som behandlas med cyklobenzaprin och placebo: en femmånadersstudie. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER for muscle spasm associated with low back and neck pain: two randomized, double-blind, placebo-controlled studies of identical design. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/0300799090902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Cyklobenzaprin, diazepam och placebo vid behandling av skelettmuskelspasmer av lokalt ursprung. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. En dubbelblind multicenterstudie av methocarbamol (Robaxin(TM)) och cyklobenzaprin (Flexeril) vid akuta muskuloskeletala tillstånd Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Central Accession Number: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. En randomiserad studie av cyklobenazaprin för behandling av fibromyalgi. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Multiklinisk studie av ett muskelavslappnande medel för behandling av akuta muskuloskeletala besvär. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. Effekterna av cyklobenzaprin på sömnfysiologi och symtom hos patienter med fibromyalgi. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimens in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. En dubbelblind studie av cyklobenzaprin och placebo vid behandling av akuta muskuloskeletala tillstånd i ländryggen. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Cyklobenzaprin vid behandling av akut skelettmuskelspasm av lokalt ursprung. I: Klinisk utvärdering av Flexeril (cyklobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. En jämförande studie av effekterna av cyklobenzaprin, diazepam och placebo vid behandling av akut muskuloskeletal i ländryggen. I: Klinisk utvärdering av Flexeril (cyklobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Cyklobenzaprin vid behandling av lokala muskelspasmer. In: Clinical Evaluation of Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Evaluation of cyclobenzaprine in skeletal muscle spasm of local origin. In: Klinisk utvärdering av Flexeril (cyklobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580