Är alla karbapenemer likadana?

Frågan: November 2008

LÄGG TILL TEMA TILL EMAIL ALERTS

Få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på

Ange din e-postadress för att få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på .

Prenumerera

TILLÄGGT TILL EMAILALERTS

Du har framgångsrikt lagt till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar

Den växande oron för multiresistenta organismer har tagits upp i tidigare spalter i Pharmacology Consult. En genomgång av det nyaste karbapenemet, doripenem, diskuterades i juli 2008.

Vissa läkare anser att ett karbapenem är ett karbapenem är ett karbapenem är ett karbapenem. Det finns fyra karbapenemer på den amerikanska marknaden, men är de alla likadana? Ur klinisk synvinkel och farmakologisk synvinkel har varje läkemedel sin egen nisch, vilket gör det svårt att välja ett visst karbapenem i klinisk praxis.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) och doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) är de fyra betalaktamantibiotika i karbapenemklassen. Imipenem/cilastatin godkändes först 1987, följt av meropenem 1996, ertapenem 2001 och senast doripenem 2007. Dessa medel är kända för sitt extremt breda aktivitetsspektrum, som omfattar grampositiva, gramnegativa och anaeroba bakterier.

Carbapenemer har använts kliniskt för att behandla många infektioner. I klinisk praxis är dessa medel de mest använda när multiresistenta organismer är ett problem eller när en infektion anses vara polymikrobiell. Men vad skiljer varje medel åt: de farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) egenskaperna, deras täckningsområde, indikationer, resistensmekanismer eller biverkningar?

Aktionsmekanism

Carbapenemer uppvisar bakteriedödande aktivitet genom att binda till de penicillinbindande proteinerna (PBP) och på så sätt förhindra att peptidoglykansträngarna kopplas samman och att den bakteriella cellväggen fortsätter att syntetiseras. Imipenem/cilastatin är känsligt för nedbrytning av enzymet dehydropeptidas-1 (DHP-1) och kräver därför samtidig administrering med en DHP-1-hämmare cilastatin. De senare karbapenemen har ökad stabilitet mot DHP-1 och kräver ingen DHP-1-hämmare. Meropenem och doripenem anses vara de mer potenta in vitro-medlen mot gramnegativa organismer. Meropenem har en nisch i sitt täckningsområde. Det täcker Burkholderia cepacia. Denna ökade in vitro-aktivitet beror på de båda medlens bindningsförmåga.

I allmänhet har karbapenemerna den största bakteriedödande aktiviteten när de binder till PBPs 1a, 1b och 2. Meropenem och ertapenem har till exempel den högsta affiniteten till PBP2, följt av PBP 1a och 1b. Dessa två medel har dock en unik affinitet för PBP3. PBP3 är artspecifik för Pseudomonas aeruginosa. Tredje generationens cefalosporiner verkar på PBP3. Doripenem har visat stark affinitet för PBP3 samt PBP 2 (som finns på S. aureus) och PBP 4 (som finns på E. coli). Imipenem/cilastatin binder företrädesvis till PBP2, följt av 1a och 1b, och har den svagaste affiniteten för PBP3. Nischen i verkningsmekanismerna observeras in vitro men den verkliga effekten in vivo är svår att tolka.

Mekanism för resistens

Carbapenemernas stabilitet mot gramnegativa patogener, som är resistenta mot andra beta-laktamer, kommer från skyddet mot AmpC-beta-laktamaserna och beta-laktamaserna med utökat spektrum (ESBL). Dessa enzymer kan produceras av en mängd gramnegativa organismer (dvs. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. och Serratia marcescens). Jones RN och Fritsche TR et al. har studerat imipenems, meropenems och doripenems in vitro-aktivitet mot ESBL.

När de jämförde vildtypstammar och ESBL-producerande stammar av E coli eller Klebsiella fann de ingen ökning eller en fördubbling av MIC90 med en utspädning. Ertapenem MIC90 ökade med två till tre fördubblingsutspädningar för ESBL-producerande isolat och en fyra fördubblingsutspädningar för AmpC-beta-laktamasisolat. Enligt CLSI:s (Clinical and Laboratory Standards Institute) brytpunkter var ertapenem fortfarande känsligt för dessa organismer. Ge Y et al. genomförde en liknande studie där de observerade AmpC-beta-laktamasproducerande stammar av Enterobacter spp. och Serratia marcescens. Liknande resultat som i den tidigare studien hittades för imipenem/cilastatin, meropenem och doripenem. Dessa in vitro-data tyder på att ertapenem är mindre stabilt än de andra karbapenemen mot beta-laktamasenzymerna och kan ge resistens snabbare in vivo.

P. aeruginosa har blivit resistent mot många av beta-laktamantibiotika. Den förblir ganska känslig för karbapenemer, med undantag för ertapenem. Ertapenem saknar pseudomonal aktivitet och är en nisch av detta medel. P. aeruginosa är förknippad med ökande MIC för imipenem, meropenem och doripenem men behöver ett AmpC-beta-laktamas för att bli resistent. Mekanismerna för ökningen av MIC är förknippade med förlust av porin Opr D, i kombination med aktivitet av kromosomalt beta-laktamas (Amp C). Dessutom anses överexpression av multi-drug effluxpumpar ge resistens mot meropenem och doripenem. Meropenem och doripenem anses bibehålla mer antipseudomonal aktivitet än imipenem/cilastatin på grund av de multipla resistensmekanismer som krävs för att orsaka resistens hos P. aeruginosa. En annan aspekt är de enzymer som kallas karbapenemaser. Dessa enzymer hydrolyserar alla penicilliner och cefalosporiner, men kan också leda till snabb hydrolys av karbapenemer.

Och även om karbapenemernas aktivitetsspektrum är brett uppvisar vissa grampositiva organismer en inneboende resistens. Meticillinresistenta S. aureus (MRSA) och Enterococcus faecium har inneboende resistens mot karbapenemer. Alla karbapenemer har dålig bindningsaffinitet för PBP 2a (som finns hos MRSA) och PBP 5 (som finns hos E. faecium). Imipenem/cilastatin och doripenem har mer potent aktivitet mot grampositiva aeroba bakterier. Imipenem/cilastatin uppvisar också lägre MIC för E. faecalis jämfört med de andra karbapenemen.

I klinisk praxis är det relevant att beakta in vitro verkningsmekanismerna och varje agents resistensmekanism. Vid behandling av P. aeurginosa, som har visat viss resistens mot andra beta-laktamantibiotika, är det kritiskt att övervaka isolaten för MIC-krypningar och vara medveten om att vissa isolat kan utveckla resistens mot karbapenemer. Patogener som Stenotrophomonas maltophilia och Aeromonas spp. kan också producera karbapenemresistenta stammar (t.ex. på grund av produktion av metallo-beta-lactamaser). Vid behandling av polymikrobiella infektioner är det viktigt att komma ihåg MRSA:s och E. faeciums inneboende resistens mot karbapenemer och välja andra grampositiva antibiotika som förstahandsval för dessa organismer.

Parenterala medel

Varje karbapenem är formulerade som parenterala medel. Imipenem/cilastatin och meropenem administreras som antingen en 500 mg- eller 1 gm-dos IV var sjätte till åttonde timme och var och en av dem uppnår ganska likartad Cmax (mg/L) och AUC (mg- h/L). Ertapenem är unikt genom att det administreras en gång dagligen som en 1 gm-dos. Ertapenem uppnår det högsta Cmax (mg/L) av karbapenemen med 154,9 mg/L. Doripenem är godkänt för en dos på 500 mg IV var sjätte till åttonde timme och uppnår liknande PK-parametrar som imipenem/cilastatin och meropenem.

Proteinbindningen står för stora PK-skillnader mellan varje läkemedel. Ertapenem är i stor utsträckning proteinbundet till 92-95 %, följt av imipenem/cilastatin till 20 %, doripenem 8,1 % och meropenem 2 % plasmaproteinbundet (PPB).

Alltså är detta en nisch för ertapenem och gör det gynnsamt för dosering en gång dagligen. Var och en av dessa medel elimineras i stor utsträckning renalt. Dosjusteringar är nödvändiga vid nedsatt njurfunktion.

Biverkningar

Karbapenemerna har överlag säkra biverkningsprofiler. De vanligaste rapporterade biverkningarna är lokal irritation vid injektionsstället, diarré, utslag, illamående, kräkningar och prurit.

Klinisk kontrovers finns kring den noterade biverkningen kramper i klassen. I en övervakning efter marknadsföringen var incidensen av kramper av imipenem/cilastatin 1,5 % till 2 %. Patienter som utvecklade denna biverkning hade nedsatt njurfunktion, känd CNS-sjukdom eller infektion, anamnes på kramper eller stroke samt administrering av 1 gm IV var sjätte timme. Denna biverkning har sedan dess omvärderats och en komplex doseringsstrategi har inkluderats i bipacksedeln för imipenem/cilastatin.

Kliniker måste utvärdera patientens typ eller svårighetsgrad av infektion och avgöra om organismen är helt eller måttligt mottaglig för att bestämma patientens totala dygnsdos. Nästa steg är att utvärdera patientens kroppsvikt och kreatininclearance för att bestämma lämplig dos och administreringsfrekvens. Njurjusteringen för meropenem, ertapenem och doripenem är enkel. Den rapporterade anfallsincidensen anges som mindre än 1 % för varje karbapenem.

Är alla karbapenemer likadana? Det är uppenbart att varje medel har sina egna distinkta egenskaper. Karbapenemklassen ger den mest breda spektrumtäckningen av alla antiinfektiva medel som saluförs. Medlen är bakteriedödande och har stabilitet mot olika beta-lactamaser, särskilt AmpC och EBSL.

Dessa omfattande in vitro- och in vivo-egenskaper leder till att dessa medel används som ett förstahandsalternativ för måttligt till svårt sjuka patienter eller när en polymikrobiell infektion misstänks. Genom att känna till varje medels nisch kan kliniker välja det bästa medlet som passar patientens behov. Det är viktigt att klinikerna förstår hur dessa medel kan användas för att behandla infektionssjukdomar, men det är också viktigt att komma ihåg att bevara dessa medel. Det bedrivs mycket lite forskning om gramnegativa agens, och därför är det viktigt att reservera denna klass för den kända nyttan för behandling av multiresistenta organismer, både nu och i framtiden.

För mer information:

• Kimberly Boeser, PharmD, är klinisk farmakolog för infektionssjukdomar vid University of Minnesota Medical Center, Fairview i Minneapolis, där hon samordnar programmet för antimikrobiell förvaltning.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Jämförande aktivitet hos doripenem och tre andra karbapenemer som testats mot gramnegativa baciller med olika beta-laktamasresistenta mekanismer. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimikrobiell aktivitet hos doripenem, ett nytt karbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.