Posouzení vazodepresivního reflexu u syndromu karotického sinu

Úvod

Klasická kritéria pro diagnózu a klasifikaci syndromu karotického sinu (CSS), tj, ≥ 3 s asystolická pauza (kardioinhibiční typ), pokles systolického krevního tlaku (SBP) ≥ 50 mm Hg (vazodepresivní typ) nebo obojí ), vycházejí z předchozích studií, z nichž většina byla malá a podléhala technickým omezením své doby.1 Nyní, kdy standardní praxe zahrnuje kontinuální měření krevního tlaku (TK) a provádění masáže karotického sinu (CSM) ve stoje, lze vazodepresivní složku identifikovat přesněji a nachází se u většiny pacientů s asystolickou pauzou.2,3 Pozitivní odpověď vyvolaná CSM se nemusí nutně rovnat klinickému významu.1,4 Ve skutečnosti lze v běžné starší populaci často pozorovat asystolii ≥ 3 s nebo pokles SBP ≥ 50.4 V důsledku toho současná definice CSS vyžaduje kromě dokumentace abnormální kardioinhibiční nebo vazodepresivní formy také reprodukci synkopy, tj. tzv. metodu symptomů.5,6

Klinický pohled na str. 510

Cílem této studie bylo posoudit velikost vazodepresivního reflexu u pacientů postižených CSS, jak byl diagnostikován Metodou příznaků. Metoda symptomů nevyžaduje žádnou hraniční hodnotu asystolické pauzy nebo poklesu SBP vyvolaného CSM, protože pozitivita testu je založena na reprodukci symptomů.

Metody

V souladu s doporučeními Evropské kardiologické společnosti z roku 2004 a 20095,6 byl CSM proveden u všech pacientů ve věku ≥ 40 let se synkopou, jejichž diagnóza zůstala nejistá po úvodním vyšetření sestávajícím z anamnézy, fyzikálního vyšetření, standardního EKG, systémového měření TK v poloze vleže a ve vzpřímené poloze a případně echokardiogramu a monitorování EKG. Vyloučeni byli pouze pacienti s trvalým kardiostimulátorem. Kritéria pro výběr pacientů byla již dříve popsána.7

CSM byla prováděna během kontinuálního elektrokardiografického a neinvazivního monitorování krevního tlaku (Task Force Monitor, CNSystem) a spočívala v manuální kompresi špičkami druhého, třetího a čtvrtého prstu jedné ruky v místě maximálního karotického pulzu, mezi úhlem čelisti a krikoidní chrupavkou na předním okraji sternocleidomastoidního svalu, při kontralaterální rotaci obličeje. Masáž se prováděla nahoru a dolů po krkavici na pravé a poté na levé straně a v poloze vleže na zádech a poté ve vzpřímené poloze po dobu 10 s, aby se mohly rozvinout příznaky; časový interval mezi masážemi musel být dostatečně dlouhý, aby se hodnoty srdeční frekvence a tlaku vrátily na výchozí hodnotu. Každý pacient tedy podstoupil 4 masáže; sekvence byla dokončena i v případě pozitivity 1 masáže. I když je asystolická pauza vyvolána CSM, stále existuje možnost, že pacient může vykazovat také výraznou vazodepresivní odpověď. K posouzení podílu vazodepresivní složky (která může být jinak skrytá) byla CSM opakována po intravenózním podání 0,02 mg/kg atropinu. Atropin eliminuje vagově navozené asystolické pauzy, čímž demaskuje vazodepresivní fenomén.8,9 SBP byl zaznamenáván v intervalech po 5 mm Hg jako průměr systolických hodnot zaznamenaných po dobu 5 s; ukázalo se, že tento časový průměr poskytuje nejlepší korelaci mezi ortostatickou hypotenzí a pády.10

V souladu s metodou symptomů byla hypersenzitivita karotického sinu (CSH) diagnostikována, pokud CSM vyvolala abnormální kardioinhibici (tj. asystolii ≥3 s) nebo vazodepresi (tj. pokles SBP >50 mm Hg); CSS byla stanovena, pokud byly spontánní symptomy (synkopa nebo presynkopa) reprodukovány v přítomnosti CSH.2,3,8,9,11 Vzhledem k nízké specificitě nebyla samotná CSH považována za diagnostickou1,3,4 , protože se může často vyskytovat u běžné starší populace,4 a za diagnostickou byla považována pouze symptomatická CSH. Izolovaná vazodepresivní forma byla definována, pokud CSM reprodukovala symptomy s poklesem SBP během alespoň 1 masáže při absenci asystolie ≥ 3 s. U pacientů, kteří měli základní asystolii ≥ 3 s, byla diagnostikována smíšená forma, pokud symptomy přetrvávaly po odstranění asystolie pomocí atropinu, a kardioinhibiční forma, pokud symptomy vymizely po podání atropinu8,9,11 (viz obrázky I a II v datové příloze). U každého pacienta byla pro analýzu uvažována masáž, která reprodukovala spontánní příznaky. V případě 2 nebo více symptomatických masáží byla pro analýzu uvažována ta s nejnižší hodnotou SBP (u vazodepresivní formy) nebo s nejdelší asystolickou pauzou (u kardioinhibiční a smíšené formy). Tato studie a protokol byly schváleny institucionální revizní komisí a subjekty poskytly informovaný souhlas.

Statistická analýza

Pro kvantifikaci velikosti vazodepresivního reflexu metodou symptomů (viz metody) byla uvažována nejnižší hodnota SPB získaná během indexové CSM. Spojité údaje jsou uvedeny jako průměr ± SD. Pro uvádění kategorických údajů byly použity absolutní a relativní četnosti. Pro porovnání spojitých proměnných byl použit nepárový Studentův t test. Fisherův přesný test nebo Chí kvadrát test byl použit pro porovnání proporcí, podle potřeby. Analýza trajektorií SBP mezi skupinami byla provedena fitováním modelu zobecněných odhadujících rovnic pro opakovaná data na základě normálního rozdělení s použitím výměnné korelační struktury. Model měl SBP jako závislou proměnnou a výchozí hodnoty, čas a skupinu jako vysvětlující proměnné. Analýzy byly provedeny pomocí systému SAS 9.3.

Výsledky

Od července 2005 do července 2012 bylo vyšetřeno 1855 pacientů. CSH byla zjištěna u 454 pacientů (25 %). CSS byla zjištěna u 164 (8,8 %) pacientů: U 132 (80 %) pacientů se jednalo o asystolický reflex (průměrná pauza 7,6±2,2 s) a u 32 (20 %) pacientů o izolovaný vazodepresivní reflex (průměrná nejnižší hodnota SBP 65±15 mm Hg; obrázek 1). Jejich klinické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Ve srovnání s pacienty, kteří měli asystolii, měli pacienti s izolovaným vazodepresorem kratší anamnézu synkopy, častěji přidružené presynkopální epizody a ortostatickou hypotenzi a méně strukturálních srdečních onemocnění. CSM způsobila synkopu u 108 pacientů a presynkopu u 56 pacientů (tab. 2). Ve srovnání s presynkopou měli pacienti, kteří měli synkopu, delší asystolii, větší pokles SBP a dosáhli nejnižší minimální hodnoty SBP; typ reakce byl méně často vazodepresivní. Maximální odpověď ve vazodepresivní formě byla vždy dosažena při CSM ve stoje, a to v 59 % případů na pravé straně a ve 41 % případů na levé straně. Pouze u 21 (66 %) pacientů došlo k poklesu SBP ≥ 50 mm Hg, což je všeobecně přijímaná hraniční hodnota pro diagnózu vazodepresivní formy. Naopak nejnižší hodnota SBP ≤85 mm Hg (což je pátý percentil současné populace) dokázala odhalit 97 % pacientů s vazodepresivní formou. Pacienti s asystolickou formou měli podobný pokles TK na minimální hodnotu 63±22 mm Hg; pokles SBP ≥50 mm Hg byl přítomen u 74 % a nejnižší hodnota SBP ≤85 mm Hg byla přítomna u 84 % těchto pacientů. SBP však stoupal rychleji směrem k výchozím hodnotám než u vazodepresivní formy (obr. 2; tab. I a II v datové příloze). Maximální odpovědi bylo dosaženo při CSM vleže na zádech u 28 % a při CSM ve vzpřímené poloze u 72 % případů a na pravé straně u 71 % a na levé straně u 29 % případů.

U pacientů s asystolickou formou byla velikost vazodepresorického reflexu přehodnocena po intravenózní injekci atropinu: u 46 pacientů příznaky po atropinu přetrvávaly (smíšená forma), zatímco u zbývajících 86 pacientů příznaky nepřetrvávaly (kardioinhibiční forma; obr. 1). Průběh SBP u pacientů se smíšenou formou byl co do velikosti a trvání podobný tomu, který byl pozorován u pacientů s vazodepresivní formou, ale lišil se od toho, který byl pozorován u pacientů s kardioinhibiční formou, kteří měli vyšší hodnoty SBP před a během masáže a menší pokles SBP (obrázky 2 a 3). U žádného pacienta nedošlo po podání atropinu k asystolii a srdeční frekvence se v obou skupinách zvýšila v podobné míře. Zajímavé je, že hodnoty SBP během základní CSM vykazovaly pouze mírné rozdíly mezi kardioinhibiční a smíšenou formou, a tak bylo obtížné tyto 2 formy rozlišit bez vyšetření atropinem; délka maximální asystolické pauzy byla také podobná (tabulka 3 a obrázek 3).

Diskuse

Tato studie ukazuje, že pokud je pro diagnózu CSS vyžadována reprodukce příznaků, současná definice poklesu SBP ≥50 mm Hg nedokázala identifikovat třetinu pacientů s izolovanou vazodepresivní formou (34% míra falešné negativity). Hraniční hodnota nejnižšího SBP ≤85 mm Hg se zdá být vhodnější pro korelaci vazodepresivní formy se symptomy u těchto starších pacientů, u nichž byl výchozí tlak nízký až normální (většina užívala více hypotenziv). Tato hodnota je navíc v souladu s výsledky fyziologických studií, které ukázaly, že SBP na úrovni srdce, při níž se objevují symptomy z důvodu hypoperfuze, je 80 mm Hg ve stoje.1,3 Nicméně k poklesu SBP pod 85 mm Hg dochází také u většiny pacientů s asystolickou pauzou a prakticky u všech pacientů se objevuje související vazodepresivní reflex. Čistá kardioinhibiční forma neexistuje.

Atropinový test dokázal odlišit dominantní kardioinhibiční formu od smíšené formy, které jsou do značné míry nerozlišitelné, pokud se CSM provádí bez atropinu. Zjistili jsme, že třetina pacientů s asystolickou pauzou měla podobný symptomatický vzorec SBP jako pacienti s izolovanou vazodepresivní formou, když byla vagově navozená kardioinhibice eliminována atropinem. Tito pacienti tedy měli jak výrazné kardioinhibiční, tak vazodepresivní reflexy, což odůvodňuje klasifikaci smíšené formy. Naopak zbylé dvě třetiny pacientů s asystolickou pauzou měly asymptomatický pokles SBP nižšího rozsahu a kratšího trvání. U těchto pacientů byl tedy dominantní kardioinhibiční reflex. V literatuře nepanuje shoda na tom, jak nejlépe demaskovat vazodepresivní reakci. V souladu s Thomasem et al9 a s koncepcí metody symptomů jsme přijali přetrvávání symptomů po podání atropinu. Někteří autoři však definovali vazodepresi jako pokles SBP ≥30 nebo ≥50 mm Hg vyvolaný CSM po intravenózním podání atropinu.12,13 Aby to bylo ještě zamotanější, jiní diagnostikovali smíšenou formu bez vyloučení kardioinhibičního reflexu.4,14-17

Délka asystolické pauzy, která vyvolává příznaky u kardioinhibiční a smíšené formy, je obecně mnohem delší než historicky přijatá 3s hraniční hodnota u kardioinhibiční i smíšené formy, ale žádná skutečná hraniční hodnota neexistuje (viz datová příloha). Navíc žádná hraniční hodnota v délce asystolického reflexu není schopna rozlišit kardioinhibiční a smíšené formy.

Při základní CSM (bez atropinu) mají vagové a sympatické mechanismy vyvolané masáží odlišný časový průběh nástupu. Asystolická pauza je pod vagovou kontrolou a nastává téměř okamžitě. Okamžitý pokles SBP pozorovaný během asystolie se vysvětluje snížením arteriální kapacity v důsledku dlouhodobé absence průtoku během komorové asystolie; její trvání je doba potřebná k doplnění cévního řečiště po obnovení rytmu a SBP obvykle vyžaduje několik tepů k obnovení.2,3 Ústup sympatické aktivity je téměř synchronní s poklesem srdeční frekvence, ale nadiru celkové periferní rezistence (tj. sympaticky zprostředkované odpovědi efektorových orgánů) je však dosaženo až po ≈10 s v důsledku relativně pomalé nervové aktivace kontrakce hladkého svalstva cév.3,18 Počáteční pokles SBP je způsoben součtem těchto 2 mechanismů (vagově navozená asystolie plus ústup sympatiku). Návrat SBP na výchozí hodnotu trvá ≈30 s u asystolických forem a >45 s u izolovaných vazodepresivních forem (obr. 2). Příčinou opožděného zotavení je vazodepresivní složka reflexu.2 Další roli může hrát deprese srdeční kontraktility během zotavení po zastavení v důsledku kombinace vagové stimulace a sympatické inhibice.3

Muskarinový anticholinergní účinek atropinu eliminuje asystolii a hemodynamický pokles TK, ale nemá vliv na sympatický ústup vyvolaný CSM. Atropin se při CSM používá již od průkopnických studií o CSS,9,19,20 ačkoli mnoho lékařů jej v současné době ve své klinické praxi a výzkumu nepoužívá. V této studii byla po podání atropinu křivka SBP pacientů se smíšenou formou poměrně podobná křivce pozorované u izolované vazodepresivní formy (obr. 3). Podle naší interpretace tedy bylo stažení sympatiku složkou nejvíce zodpovědnou za pokles SBP a symptomy. Naopak u kardioinhibiční formy po odstranění hemodynamického účinku způsobeného asystolickou pauzou způsobilo stažení sympatiku pouze mírný pozdní pokles SBP na hodnoty, které byly slučitelné se zachovaným mozkovým průtokem, a příznaky se nevyskytly. Během CSM mimo léčbu se SBP vrátil na výchozí hodnoty během 30 s, zatímco při užívání atropinu křivka SBP nedosáhla výchozích hodnot po dobu >45 s. Zdá se tedy, že atropin přeceňuje vazodepresivní reflex CCS. Vzhledem k tomu, že atropin nemá přímý hypotenzní účinek v poloze vleže na zádech, je příčina tohoto stavu nejistá. Kromě muskarinového účinku má však atropin komplexní účinky, které jsou závislé na poloze. Předchozí studie21,22 totiž ukázaly, že atropin působí hypotenzně ve stoje, přičemž u zdravých dospělých osob dochází k poklesu SBP o 10 až 40 mm Hg. Weissler a spol.23,24 navíc u pacientů s vazovagální synkopou pozorovali, že atropin zvyšuje srdeční výdej a TK v poloze vleže na zádech, ale ne ve vzpřímené poloze. Tyto nálezy přičítali gangliové blokádě (nikotinový účinek) dostatečného rozsahu, aby zabránil adekvátní vazokonstrikci, což vedlo ke shlukování cév v dolních končetinách a splanchnické oblasti. Stejný mechanismus by mohl být zodpovědný za pomalé zotavení tlaku po CSM ve vzpřímené poloze po atropinu, které bylo pozorováno v této studii. Protože však pokles SBP ve vzpřímené poloze po atropinu před CSM byl mírný a činil v průměru 5 mm Hg u kardioinhibičních forem a 9 mm Hg u smíšených forem (tabulka 3), je nepravděpodobné, že by změnil klinickou interpretaci testu.

Z toho usuzujeme, že mechanismus podobný tomu, který jsme pozorovali během CSM, se vyskytuje i během spontánních epizod. Tato kvantifikace vazodepresivní složky je klinicky relevantní, protože se ukázalo, že kardiostimulační léčba je méně účinná, pokud je vazodepresivní účinek velký ve srovnání s převažující kardioinhibiční.11,17,25,26 V předchozí studii jsme zjistili, že synkopa nebo presynkopa se opakovala u 12 % pacientů postižených převažující kardioinhibiční formou a u 58 % pacientů postižených smíšenou formou.26 Lopes et al17 ukázali, že smíšená CSS byla jediným nezávislým prediktorem recidivy příznaků. Navíc při absenci výrazného vazodepresivního účinku bude mít většina pacientů s prolongovanou asystolií prospěch z jednoduché, snadno implantovatelné a méně nákladné komorové stimulace.26 Naopak dominantní vazodepresivní formy snad mohou mít prospěch z vysazení hypotenzní farmakoterapie, která je pacientům s CSS často předepisována kvůli přidruženým komorbiditám.7,27

Omezení

Výše zmíněné účinky atropinu na vzpřímený tlak by mohly být matoucím faktorem při interpretaci výsledků CSM. Dočasná sekvenční stimulace je všeobecně uznávanou metodou, jak zabránit matoucím účinkům asystolie na pokles arteriálního tlaku vyvolaný CSM.25,28 Je zřejmé, že dočasná sekvenční atrioventrikulární stimulace by značně zvýšila složitost postupu, který je jinak považován za neinvazivní diagnostický postup u lůžka pacienta. V klinické praxi se proto při kvantifikaci vazodepresivního reflexu dává přednost podávání atropinu před dočasnou dvoukomorovou stimulací, protože je jednoduchá, neinvazivní a snadno reprodukovatelná.11 Almquist et al28 zjistili podobné vazodepresivní účinky u pacientů s CSM při atrioventrikulární stimulaci a u pacientů s atropinem.

Reprodukovatelnost účinků CSM nebyla u pacientů zařazených do této studie testována. Reprodukovatelnost metody symptomů byla již dříve testována námi. Ve studii29 byla u 42 pacientů s maximální asystolickou pauzou v rozmezí od normální po extrémně abnormální během první CSM zjištěna významná korelace (r=0,79) s druhou masáží provedenou o 1 hodinu až 3 měsíce později; navíc byla shoda v normálních nebo abnormálních odpovědích zjištěna v 93 % případů. V jiné studii11 u 54 pacientů postižených CSS s prodlouženými asystolickými pauzami 7,7±2,1 s (rozmezí 3-13) byla CSM opakována po 15 měsících a odhalila asystolickou pauzu 6,5±1,6 s (rozmezí 3-10); synkopa byla reprodukována u 46 ze 49 (94 %) pacientů a presynkopa u 4 z dalších 5 (80 %) pacientů. Je třeba připustit, že CSM je test vysoce závislý na operatérovi. V této studii bylo hodnocení prováděno malým počtem odborných operátorů podle přesného standardizovaného protokolu uvnitř strukturované organizace. Výsledky by mohly být odlišné, kdyby se testy prováděly v jiných podmínkách. Manuální komprese prováděná různými vyšetřovateli může přinést odlišné výsledky. Reprodukovatelnost byla jinými zpochybněna.30 Předchozí studie používaly metodu sání, která se sice klinicky nepoužívá, ale může být konzistentnější.31

Závěry

Tato pozorování mohou přispět k objasnění fyziologie mechanismu odpovědného za příznaky. Tím, že poskytuje objektivní měření velikosti vazodepresivního reflexu, pomůže standardizované provádění CSM podle tohoto protokolu lékařům při výběru nejvhodnější terapie a výzkumníkům při navrhování budoucích studií.

Poznámky

.